口服氨甲环酸和静脉氨甲环酸在全膝关节置换术中疗效对比的 Meta 分析

孙长鲛 杜瑞勇 吴厦 刘璞 张威 蔡

全膝关节置换术 ( total knee arthroplasty，TKA ) 是治疗晚期骨关节炎和类风湿关节炎最有效的手术，也是减轻患者疼痛和改善功能的最成功的手术之一，然而 TKA 围术期可能会导致严重失血问题[1-2]。据报道，初次 TKA 总的失血量可以达到 500～1500 ml，关节置换术后需要输血的比例达到 10%～38%[3-5]。大量失血可能导致康复迟缓和住院时间延长，严重失血的患者需要输血。而输血会增加传染病风险及医疗成本。发生输血相关的急性肺损伤、过敏反应甚至死亡[6-7]。目前有多种方式可以止血，包括使用止血带、控制性低血压、使用抗纤维蛋白溶解剂、血液回收等方法。在上述方法中，氨甲环酸 ( tranexamic acid，TXA ) 已被证实可以减少 TKA 术后的失血和输血比例[8-10]。TXA 是一种合成的赖氨酸类似物，它能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位 ( lysine binding site，LBS ) 强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解。进行 TKA 的患者可以通过静脉 ( intravenous，IV )、局部或口服的方式使用 TXA。目前对于使用 TXA 的最佳途径还没有达成共识。最近，越来越多的研究人员开始关注口服 TXA 给 药[11-12]。然而，由于相关研究太少，口服 TXA 的疗效和安全性仍然存在争议。因此，基于目前比较口服和静脉 TXA 的随机对照研究，笔者进行了一项荟萃分析，以论证口服 TXA 是否和静脉注射 TXA 具有一样的功效和安全性。

资料与方法

一、文献检索策略

在下列数据库中搜索对比膝关节置换术围术期使用口服 TXA 和静脉 TXA 的随机对照试验 ( randomized controlled trial，RCT )，包括 Web of Science、Embase、PubMed、Cochrane 对照试验注册、Cochrane 图书馆、Highwire、中国生物医学文献数据库 ( CBM )、中国知网 ( CNKI )、中国科技期刊全文数据库 ( VIP )、万方数据库，搜索时限至 2019 年 6 月。英文关键词包括 “total hip arthroplasty””total hip replacement”“oral tranexamic acid”“intravenous tranexamic acid”“randomized controlled trials”，中文关键词包括“全膝关节置换术”“氨甲环酸”“口服氨甲环酸”“静脉氨甲环酸”“随机对照试验”。使用 Review Software 软件进行分析。

二、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) TKA 术中口服 TXA 和静脉 TXA 进行对比；( 2 ) 试验设计为 RCT 研究；( 3 ) 主要结果指标包括血红蛋白下降、总的失血量、输血比例、引流量，次要结果包括住院时间和肌间静脉血栓 ( calf muscular vein thrombosis，CMVT ) 发生率、深静脉血栓 ( deep venous thrombosis，DVT ) 发生率；( 4 ) 纳入的研究需要至少包含 1 个结果指标；( 5 ) 研究的失访率 ≤ 20%。

2. 排除标准：( 1 ) 观察性研究；( 2 ) 非随机对照试验；( 3 ) 回顾性研究；( 4 ) 结果数据不足的研究。

2 位作者独立评估符合条件的研究。在意见分歧的情况下，通过讨论达成共识。

三、数据提取过程

2 位作者独立进行文献检索，并独立从每项纳入研究中提取可用数据。若 2 位作者存在分歧，则通过讨论达成共识，必要时咨询通讯作者。笔者使用标准的数据提取表格从合格的文章中检索相关数据。提取数据包括：第一作者，出版年份，参与人数，年龄，性别，体质量指数 ( body mass index， BMI )，ASA ( American society of anesthesiologists ) 麻醉分级；治疗措施包括以下内容：手术入路，麻醉方法，输血标准，TXA 的剂量，抗凝药物，止血带使用。

四、偏差风险和质量评估

根据 Cochrane 干预系统评价手册，所纳入的文献的方法学质量和基础评估如下：随机化、分配隐藏、对参加者和工作人员的盲法、对结果评估的盲法、不完整的结果数据、选择性报告、其它偏倚。

五、统计分析和数据综合

荟萃分析使用 Review Manager Software for MAC ( 版本 5.3；哥本哈根：北欧 Cochrane 中心，Cochrane 协作网，2014 ) 软件。连续变量使用平均差 ( mean deviation，MD ) 或标准 MD 评估，选取 95% CI，连续变量包括血红蛋白下降水平、总的失血量、引流量、住院时间。二分变量使用 95% CI 的相对风险评估，包括输血比例、肌间静脉血栓发生率、DVT 发生率。P＜0.05 为差异有统计学意义。

六、异质性调查

对纳入研究的统计学异质性使用检验，根据 P 和 I2的值进行评估。如果 I2＜50% 且 P＞0.05，则异质性可能不重要，采用固定效应模型评估结果。如果 I2在 50%～100%，则可能具有相当大的异质性，采用随机效应模型评估。

结 果

一、文献检索情况

初始检索 121 篇文章，根据标题等信息排除了 75 篇重复文献，纳入非重复性文献 46 篇，根据纳入标准及排除标准浏览题目和摘要排除文献 30 篇，筛选出 16 篇文章，在阅读全文后排除 10 篇文献，最终筛选出 6 篇文献 ( 图1 )。笔者将 6 篇文献进行改良 Jadad 评分 ( 表1 )，选取改良 Jadad 评分＞4 分的文献，最终纳入了 6 篇文章 ( 7 项 RCT ) 共 719 例 TKA[13-18]。详细的患者基本特征、治疗过程及 TXA 使用方式见表2～4。所有文章均在 2004 年至 2019 年 6 月期间以中、英文出版。

表1 改良 Jadad 评分Tab.1 Modified Jadad

表2 纳入研究的患者基本特征Tab.2 Basic information of patients included in the study

二、偏倚风险评估

各个文章的偏倚风险总结及偏倚风险特点见图2、3。7 项研究均充分描述了正确的随机化方法，足够的分配隐藏，对结果评估的盲法，保留了完整的结果数据，6 项研究具有参与者和工作人员的盲法，不能忽视所有研究中其它潜在的偏倚风险，认为所有研究的其它偏倚风险为不明确。同时又对所有纳入研究进行改良 Jadad 评分。所有纳入研究评分均＞4 分，因此，纳入研究的总体质量被认为是足够的。

三、统计结果

1. 血红蛋白 ( Hb ) 下降：4 篇纳入的研究均报告了血红蛋白下降[13-14,16-17]，对纳入研究的统计学异质性使用检验，根据P和I2的值进行评估。I2＝5%，P＝0.37，则异质性可能不重要，采用固定效应模型评估结果。口服 TXA 组和静脉 TXA 组在血红蛋白下降上差异无统计学意义 [MD＝-0.01，95%CI( -0.10，0.08 )，P＝0.80 ] ( 图4 )。

表3 纳入研究的治疗措施特点Tab.3 Treatment measures included in the study

表4 纳入研究的 TXA 给药方式Tab.4 TXA administrations

2. 总失血量：4 篇纳入的研究均报告了总失血量[13-16]，对纳入研究的统计学异质性使用检验，根据P和I2的值进行评估。I2＝0%，P＝0.40，则异质性可能不重要，采用固定效应模型评估结果。口服 TXA 组和静脉 TXA 组在总失血量上差异无统计学意义 [MD＝9.25，95%CI( -24.48，42.98 )，P＝0.59 ] ( 图5 )。

3. 引流量：3 篇文献 ( 4 篇 RCT ) 报告了引流 量[14,17-18]，对纳入研究的统计学异质性使用检验，根据P和I2的值进行评估。I2＝0%，P＝0.84，则异质性可能不重要，采用固定效应模型评估结果。口服 TXA 组和静脉 TXA 组在总失血量上差异无统计学意义 [MD＝0.32，95%CI( -8.74，9.37 )，P＝0.95 ] ( 图6 )。

图1 文献检索过程Fig.1 Search results and selection procedure

4. 输血比例：6 篇文献 ( 7 篇 RCT ) 均报告了输血比例[13-18]，对纳入研究的统计学异质性使用检验，根据P和I2的值进行评估。I2＝0%，P＝0.87，则异质性可能不重要，采用固定效应模型评估结果。口服 TXA 组和静脉 TXA 组在输血比例上差异无统计学意义 [MD＝0.01，95%CI( -0.03，0.05 )，P＝0.69 ] ( 图7 )。

图2 偏倚风险总结：评估作者对每项纳入研究项目偏倚风险的判断Fig.2 Bias risk summary: to assess the author's judgment of the bias risk for each research project

图3 偏倚风险图：以百分比的形式回顾作者对每个纳入研究项目偏倚风险的判断Fig.3 Bias risk graph: to review the author's judgment of the bias risk for each research project as a percentage

图4 森林图显示血红蛋白下降统计结果Fig.4 Forest plot showing statistical results of hemoglobin decline

5. 住院时间：4 篇文献 ( 5 篇 RCT ) 报告了住院时间[13-14,16,18]，对纳入研究的统计学异质性使用检验，根据P和I2的值进行评估。I2＝17%，P＝0.31，则异质性可能不重要，采用固定效应模型评估结果。口服 TXA 组和静脉 TXA 组在血红蛋白下降上差异无统计学意义 [MD＝-0.00，95%CI( -0.24，0.23 )，P＝0.98 ] ( 图8 )。

6. CMVT 发生率：3 篇纳入的研究均报告了 CMVT 的发生率[13,15,17]，对纳入研究的统计学异质性使用检验，根据P和I2的值进行评估。I2＝22%，P＝0.28，则异质性可能不重要，采用固定效应模型评估结果。口服 TXA 组和静脉 TXA 组在 CMVT 发生率上差异无统计学意义 [MD＝-0.02，95%CI( -0.07，0.02 )，P＝0.29 ] ( 图9 )。

7. DVT 发生率：4 篇纳入的研究均报告了 DVT 的发生率[13,15-17]，对纳入研究的统计学异质性使用检验，根据P和I2的值进行评估。I2＝0%，P＝0.51，则异质性可能不重要，采用固定效应模型评估结果。口服 TXA 组和静脉 TXA 组在 CMVT 发生率上差异无统计学意义 [MD＝0.00，95%CI( -0.02， 0.02 )，P＝1.00 ] ( 图10 )。

图5 森林图显示总失血量统计结果Fig.5 Forest plot showing statistical results of total blood loss

图6 森林图显示引流量统计结果Fig.6 Forest plot showing statistical results of drain output ( ml )

图7 森林图显示输血比例统计结果Fig.7 Forest plot showing statistical results of blood transfusion rate

图8 森林图显示住院时间统计结果Fig.8 Forest plot showing statistical results of hospital stay

图9 森林图显示肌间静脉血栓发生率统计结果Fig.9 Forest plot showing statistical results of the incidence of intramuscular venous thrombosis

图10 森林图显示肌间静脉血栓发生率统计结果Fig.10 Forest plot showing statistical results of the incidence of intramuscular venous thrombosis

讨 论

TKA 有多种止血方法，包括使用止血带、控制性加压、使用 TXA 以及血液回收等。在上述方法中，静脉 TXA 和局部关节腔注射 TXA 得到了广泛应用，而口服 TXA 也正被越来越多的医生所重视。一些研究报道，静脉注射和局部给药均可有效减少围术期失血，且不会增加血栓并发症的风险[19]。然而，TXA 的静脉给药增加了护理的工作量，与口服 TXA 相比静脉 TXA 成本也更高。而局部 TXA 给药可能会增加凝血块形成和阻塞引流管的风险[12]，最重要的是在配药的过程中可能污染而增加假体周围感染的风险[20]。口服给药易于操作，减少了护士的工作量，并且其吸收完全和快速。此外，口服 TXA 给药可以显著降低医疗成本。

目前对比口服和静脉 TXA 的 RCT 研究并不多，口服 TXA 的有效性和安全性是否和静脉一样仍未达成共识。据笔者所知，本研究是第一篇对比口服和静脉 TXA 在 TKA 中应用的荟萃分析。目前有 2 篇关于口服 TXA 在 TKA 中应用的 Meta 分 析[21-22]，但这 2 篇 Meta 分析都没有直接对比口服 TXA 和静脉 TXA。基于本研究系统地回顾了最高等级证据的 ( I 级 ) 研究，进行了 RCT 的荟萃分析，以评估口服 TXA 和静脉 TXA 是否具有相似的有效性和安全性。笔者对纳入的文献进行了改良 Jadad 评分，所有文献评分均＞4 分，这使得本研究结果的质量较高。

血红蛋白下降、总失血量、引流量和输血比例是笔者荟萃分析的主要结果。本研究的荟萃分析显示口服 TXA 和静脉 TXA 在止血作用上具有相似的作用，这个结果与之前的荟萃分析结果一致，同时许多研究也表明，与静脉 TXA 相比，口服 TXA 在初次 TKA 中具有相似的止血作用[13-18]。输血可能会发生不良反应，包括溶血反应、传染病、免疫介导相关疾病和高成本[23-24]。许多 RCT 发现 TKA 术中两种给药途径在输血比例上无显著差异。这也与本研究的结果一致。

控制住院时间对于患者康复和医疗成本至关重要。住院时间过长可能会增加相关的医疗费用和并发症风险。对于目前快速康复措施来说也是至关重要的指标。本研究发现口服和静脉注射 TXA 在住院时间上差异无统计学意义。

术后 CMVT 和 DVT 是 TKA 的常见并发症，该并发症的发生可能会增加医疗费用、发病率和病死率[25-26]。如果出现了 CMVT 和 DVT，需要增加抗凝药物使用，可能延长患者住院时间，增加并发症风险和相关医疗费用。本研究中，口服 TXA 组和静脉 TXA 组具有很低及相似的血栓发生率，尽管纳入研究中的随访时间和抗凝方法不同，但研究显示研究中 CMVT 和 DVT 异质性很低，结果质量较高。这说明口服 TXA 与静脉 TXA 具有相似的疗效同时不增加并发症风险。

关于成本方面，Kayupov 等[27]报道，口服 TXA 费用为每片 14 美元，而静脉用 TXA 需要 47～108 美元。在中国，口服 TXA 成本约为每片 4 元，而静脉用 TXA 每支 23 元。因此，从成本上来说，口服 TXA 比静脉用 TXA 要更便宜。本研究结果提示，对于接受 TKA 的患者使用口服 TXA 可以在保证疗效、住院时间的基础上大幅降低成本，可以为国家和患者降低大量医疗成本。

目前常见的静脉用 TXA 剂量约为 10～20 mg / kg， 已显示其可维持最低治疗水平约 3 h[28]。而口服剂量通常为 1～4 g，TXA 给药时间为术前 1～8 h[29]。最常见的口服 TXA 剂量为 2 g，给药时间为术前 2 h。尽管口服 TXA 后吸收慢且不完全，吸收率为 30%～50%，但已有研究证实围术期使用口服 TXA 可以获得与静脉 TXA 相似的药效[30]。目前，还无法对口服 TXA 的最佳剂量和时间间隔做出明确的结论。

在临床使用中，笔者发现 TXA 口服制剂体积较大，对于吞咽困难的患者可以仍然选用静脉 TXA。虽然有报告口服 TXA 的过敏反应要更轻且发病较 慢[31-32]，但口服和静脉注射 TXA 都是全身性用药，对于静脉 TXA 过敏的患者仍应避免使用口服 TXA。如果患者有肾功能损害，要避免使用静脉或口服 TXA，此时应考虑局部使用 TXA。

在纳入研究的 6 篇文献中，有 4 篇[14-15,17-18]使用止血带，有 2 篇[13,16]未使用止血带。为了评估止血带因素是否会造成结果的偏倚，本研究也进行了敏感性分析。将未使用止血带文献进行逐一排除，发现排除后结果未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信，止血带因素应该不会造成结果的偏倚。本研究中，根据改良 Jadad 评分，大多数研究都是高质量的，这使得本研究的结论更可靠，但不应忽视研究局限性：首先，在荟萃分析中仅纳入了 7 项 RCT 研究，大多数研究都招募的参与者人数不是很多；其次，在比较结果时，纳入研究中口服 TXA 的不同剂量和给药时间可能是一个影响因素；第三，纳入研究中的异质性是不可避免的，麻醉方法、手术方式、随访时间的变化可能会对结论产生一些影响。

总之，基于高质量证据的数据，本研究结果表明，与静脉 TXA 相比，口服 TXA 在血红蛋白降低、总失血量、引流量、输血比例上产生相似的效果，同时不增加住院时间以及 CMVT 和 DVT 的风险。此外，口服 TXA 易于给药，减少护理负担并为国家和患者降低医疗成本。因此得出结论，口服 TXA 是 TKA 术中可以选择的一个给药方式。然而，仍然需要更多高质量和多中心的 RCT 来验证这一结论。