左炔诺孕酮宫内缓释系统联合米非司酮对子宫内膜异位症的治疗效果*

罗国英，韦励，罗小敏，李仲均

(东莞市人民医院妇产科，广东 东莞 523000)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是临床上较为常见的妇科疾病，指有活性的子宫内膜细胞种植在机体其他位置，病变可累及全身各处，以卵巢、宫骶韧带最为多见，常表现为进行性痛经、性交痛、月经不调，并能导致不孕症，严重影响患者的生存质量[1-6]。传统的子宫加附件及病灶切除术能根治EMT，但不适用于有生育要求的年轻患者[6]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一种新型长效的宫内避孕方法，通过长期释放左炔诺孕酮来抑制子宫内膜的增生，主要应用于避孕以及子宫腺肌症、EMT等的治疗，但其可能引起阴道不规则出血、痤疮、体毛增多等不良反应，影响治疗的依从性[7-9]。米非司酮是一种新型抗孕激素，通过与孕酮竞争子宫内膜的孕激素受体来阻断其作用，从而抑制卵巢功能，促使子宫内膜细胞萎缩，同时具有非竞争性的抗雌激素功能，抑制子宫内膜增生，缩短月经期，减少月经量，适用于EMT、子宫腺肌病(adenomyosis，AM)的治疗[10]。有研究表明LNG-IUS联合米非司酮能显著缓解AM患者的痛经症状及减少月经量，安全可靠[10-12]，但关于其在EMT患者的应用报道较少。因此，本研究纳入39例EMT患者为研究对象，采用LNG-IUS联合米非司酮进行干预治疗，探讨LNG-IUS联合米非司酮的对EMT的治疗效果，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—12月收治的78例EMT患者为研究对象。纳入标准：(1)盆腔组织出现EMT，符合《子宫内膜异位症的诊治指南》中EMT的诊断标准[13]；(2)已婚妇女，有生育要求，拒绝行根治性手术；(3)无放置LNG-IUS或口服米非司酮的禁忌症；(4)临床资料完整可靠。排除标准：(1)前3个月有激素治疗史；(2)合并生殖系统的其他良恶性疾病；(3)合并心、肺、肝、肾等脏器的严重疾病、内分泌系统疾病、免疫性疾病或代谢性疾病；(4)孕妇或哺乳期妇女。全部患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2 方法

全部患者均给予常规健康教育，包括保证充足睡眠，禁吸烟、饮酒，鼓励高蛋白、高维生素、低脂、低盐饮食，注意规律进餐。对照组患者于月经周期后5～7 d在宫底放置LNG-IUS(商品名曼月乐，J20090144，德国拜耳医药保健有限公司)，该系统储备有52 mg的左炔诺孕酮，每日在宫内释放药物20 μg，由专业的妇科医师严格按照指南进行放置操作。在对照干预的基础上，观察组患者在放置LNG-IUS前1 d开始联合口服米非司酮(商品名息隐，国药准字H10950202，上海新华联制药有限公司)，剂量为12.5 mg/次，每日口服1次，疗程为6个月。

1.3 观察指标

1.3.1临床症状 于干预前及干预6个月时，采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评估2组患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛等临床症状，每个症状评为0～10分，评分越高提示症状越严重。

1.3.2性激素水平 于干预前及干预6个月时，采集2组患者空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心5 min，收集血清备用。采用酶联免疫吸附法检测血清雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体素(luteinizing hormone，LH)等激素水平。

1.3.3临床疗效 于在干预6个月时，参考文献[14]对2组患者根据临床表现进行疗效评估，包括显效(临床症状体征消失或显著改善，盆腔包块基本消失，月经量及周期基本恢复正常)、有效(临床症状体征有所好转，盆腔包块明显缩小，月经量及周期有所好转)、无效(临床症状体征无显著改善，盆腔包块无缩小，月经量及周期无改善)，计算总有效率，总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

1.3.4不良反应 记录2组患者治疗期间不规则阴道流血、潮热、体质量增加、头痛、痤疮、恶心呕吐等不良反应发生率，以此评估两者的治疗安全性。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

结果显示，干预前2组患者的年龄、病程、提质量指数(BMI)等的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 干预前2组患者一般资料比较Tab.1 The comparison of baseline data between two groups before intervention

2.2 临床症状评分

结果显示，干预前2组患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者干预后6个月时的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分较干预前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。干预后6个月时，观察组患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者干预前后的临床症状评分Tab.2 The effect of mifepristone on clinical symptom scores between two groups before and after

2.3 血清激素水平

结果显示，干预前两组患者血清E2、P、FSH及LH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者干预后6个月时的血清E2、P、FSH及LH水平较干预前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。干预6个月时，观察组患者血清E2、P、FSH及LH水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者干预前后的血清性激素水平Tab.3 The effect of mifepristone on serum sex hormone levels between two groups before and after intervention

2.4 临床疗效及不良反应

结果显示，观察组的临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.571，P=0.018；表4)。干预治疗期间，2组患者均未出现严重不良反应，所有患者完成全部疗程；观察组不规则阴道流血的发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者潮热、体质量增加、头痛、痤疮、恶心呕吐等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表4 两组患者的临床疗效比较Tab.4 The effect of mifepristone on clinical efficacy between two groups

表5 干预治疗期间2组患者的不良反应比较Tab.5 The effect of mifepristone on adverse reactions between two groups during the treatment

3 讨论

研究已经证实，EMT是一种激素依赖性疾病，临床症状体征与内膜的异位部位密切相关，由于其主要累及卵巢、宫骶韧带、子宫直肠陷凹等盆腔组织，常表现为持续加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛，严重者可影响其生育功能[14]。EMT的治疗方式多样，药物治疗方面主要是通过降低性激素来抑制子宫内膜的增生，缓解其疼痛症状，米非司酮是一种较为常用的治疗药物，米非司酮是一种新型孕激素受体的拮抗剂，通过与孕酮竞争其受体来达到抗孕激素作用，能有效减少排卵，抑制卵巢功能，缩短月经周期，减少月经量，同时也能使异位的子宫内膜细胞萎缩，抑制内膜增生，常用于抗早孕、催经止孕、胎死宫内引产等。解平等[15]表明米非司酮对EMT的疗效确切，能有效改善卵巢储备功能，促进子宫活动度的恢复，减小包块及结节，且不良反应少，疗效与安全性均较高。李彩霞[16]表明米非司酮能显著改善EMT患者的炎症因子水平，效果优于孕三烯酮，且不良反应相似。

LNG-IUS是一种新型载有激素的宫内避孕系统，能在宫内持续释放低浓度的左炔诺孕酮，可对EMT进行治疗；左炔诺孕酮是一种强效的类孕激素，能作用于下丘脑-垂体-性腺轴来降低雌激素、LH等激素水平，达到抑制排卵目的，左炔诺孕酮还不影响患者性生活，可应用于各个年龄段的女性避孕，也用于EMT、AM、子宫肌瘤、原发性痛经、子宫内膜息肉等多个妇科疾病的治疗[17]。LNG-IUS的主要优点在于宫腔内局部的持续给药，能持续长达5年，能有效抑制子宫内膜的增生，缓解患者的痛经、性交痛等症状，使异位的病灶萎缩、活性减低，克服了传统口服药物依从性差、停药易复发等缺点，且不影响患者的生育功能。薛开莲等[18]研究表明LNG-IUS对EMT的疗效确切，能降低患者血清MMP-9、TIMP-1水平，且不良反应较少。并且，有多个研究证实LNG-IUS对EMT的疗效优于米非司酮，复发率更低，治疗后的CA125、hs-CRP、VEGF水平更低[14,19-20]。

为探讨LNG-IUS联合米非司酮对EMT患者的应用效果，本研究将78例EMT患者患者随机均分为两组，对照组患者给予LNG-IUS干预，观察组在此基础上联合应用米非司酮，结果显示，2组患者干预6个月时的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分以及血清E2、P、FSH、LH水平均显著低于组内干预前(P<0.05)，提示2种治疗方案均有一定疗效。组间比较表明干预6个月时，观察组患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛评分以及血清E2、P、FSH、LH水平均显著低于对照组(P<0.05)，且其总有效率高达92.3%，显著高于对照组的71.8%(P<0.05)，提示LNG-IUS与米非司酮对EMT的治疗存在一定的协同作用，可能是由于2者的作用机制不同，联合后各自发挥作用，对子宫内膜增生与性激素水平的抑制效果更佳，提高了临床治疗效果。安全性方面，2组患者均未出现严重不良反应，不规则阴道流血在对照组患者中最为常见，这也是临床上导致LNG-IUS无法耐受的重要原因[21]，其可能是与宫内放置LNG-IUS能引起宫腔的慢性炎症有关。本研究表明观察组未出现不规则流血病例，其发生率显著低于对照组的17.9%(P<0.05)，提示联合口服米非司酮能有效避免LNG-IUS放置后的不规则流血，这除了米非司酮能拮抗雌激素、孕激素的效果外，还可能是由于其能抑制炎症因子的释放，减轻局部炎症反应，从而减少子宫出血有关[22-23]。但本研究为单中心研究，纳入的病例数较少，且随访时间较短，也未比较2种治疗方案对患者生育功能的影响或不孕症患者的预后，其远期疗效也是未来研究的方向之一。

综上所述，LNG-IUS联合米非司酮能显著缓解EMT患者的痛经、慢性盆腔痛、性交痛等症状，降低血清性激素水平，临床疗效优于单用LNG-IUS者，且能减少不规则出血的发生率，值得临床推广应用。