吡喹酮的发现与工业化合成途径

王兴路,尹传祥,张 平

(1.山东辰信新能源有限公司，山东 菏泽 274000;2.山东斯递尔化工科技有限公司，山东 曹县 274400)

吡喹酮(Praziquantel)作为广谱抗寄生虫病药物，CAS号:55268-74-1 ;CBNumber:CB8178956

分子式:C19H24N2O2

结构式：

1 研究与发现历程

血吸虫病是一种流行于热带和亚热带的人畜共患寄生虫病。据报道全球有76个国家和地区流行血吸虫病，感染者达2亿人。血吸虫病晚期，血吸虫病虫卵和毒素广泛损害肝脏，形成腹水，民间称作“大肚子病”、“水臌病”。

1937-1938年，Kikuth 等研制成了小鼠曼氏血吸虫病动物模型，这使得研究人员可以进行大量的抗血吸虫的药物筛选。随后筛选了hycanthone、oxamniquine、niridazole, metrifonate 等药物，但这些药物疗效有限而副作用却很大。因此，人类为寻找更合适的抗蠕虫病的药物仍在继续努力进行。1972年英国辉瑞公司的Baxter C A和Richards H C报道吡嗪并喹啉衍生物(Derivatives of 2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino(1,2-a) quinoline，从45种化合物中筛选出来的)具有抗曼氏血吸虫作用[1]。1973年德国拜耳公司发现含“吡嗪并异喹啉”的化合物具有抗血吸虫作用，随后该公司与默克公司合作合成了一系列“吡嗪并异喹啉衍生物”，意图从中筛选更好的抗蠕虫药物。1975年Thomas等报告了对这些合成物的初步测试结果：吡喹酮(药名praziquantel, 内部编号EMBAY 8440, 英语名称Biltricide)的抗血吸虫的效果最突出。1976开展动物实验，1977年各种动物实验进一步扩大:小鼠、大鼠、兔子、狗、猪、猴子等等。动物试验表明吡喹酮对曼氏、埃及、日本血吸虫均有很好的杀灭作用，而且毒性较小。1978年开展了大量的临床实验，结果证实吡喹酮口服制剂具有高效低毒的优点。与此同时，为了迅速取得吡喹酮治疗血吸虫病的临床药理学研究资料，1977年世界卫生组织和西德拜耳药厂进行了合作，在巴西、日本、菲律宾和赞比亚开展了该药临床试验，证实其为一种高效副作用小的药物。1980年德国默克公司将吡喹酮以商品名Cesol上市，又名Biltricide。纵观药物发史，一次就能找到的神药并不多，很多药物都是先发现一点点药物作用的迹象，然后循着科学思路，经过各种分子改造等而得到的，很显然吡喹酮的发现也是这样的套路。

我国是血吸虫病的重灾区，对血吸虫病的预防和治疗药物的开发研究不遗余力。我国学者一看到吡喹酮治疗血吸虫病的报道，职业的敏感使他们意识到吡喹酮意义重大，立即引起高度重视。1978年，杨元清、王根法、陆颂慈、范本伦、肖树华等在《国外医学参考资料(寄生虫病分册)》对吡喹酮进行报道。他们并不仅仅停留在报道上，而且进行了动物实验研究。1979年杨元清等在《中国医学科学院学报》报道应用吡喹酮进行了小鼠及家兔的动物实验，范必勤在《江苏医药》通报了口服吡喹酮治疗黄牛日本血吸虫病研究。1980年除动物实验之外，临床研究的报道也陆续出现。上海市吡喹酮临床协作组报道了吡喹酮治疗日本血吸虫病485例临床观察，朱汉华等报道了吡喹酮不同剂量治疗血吸虫病临床观察，吴维督等报道吡喹酮治疗日本血吸虫病162例心电图分析。我国的这些实验是对世界吡喹酮实验的验证和深化，提供了更多更坚实的实验数据和临床资料。由于我国政府的大力支持和我国科研工作者的不懈努力，1982年我国将吡喹酮正式投放市场。我国从药物合成，到动物实验，到临床试验，只用了四年多时间，只比世界上条件最好的德国拜耳公司晚2年。这不是天上掉馅饼，也不是历史的必然，而是我国科技人员站在巨人肩膀上披荆斩棘换来的。

吡喹酮(Praziquantel，Biltricide)为广谱抗吸虫和绦虫药物。适用于各种血吸虫病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、姜片虫病以及绦虫病和囊虫病。吡喹酮是世界卫生组织推荐使用的血吸虫病病原学治疗首选药物。吡喹酮是血吸虫的克星，其出现彻底改变了血吸虫病的治疗状况。上海市吡喹酮临床协作组报道治后1、3、6个月随访，粪孵阴转率分别为100%、99.6%和99.2%。

杭盘宇、宋鸿焘等报道在经过多年反复化疗后形成的中低度疫区，对目标人群进行化疗，粪检阴转率仍高达 95%-100%。在吡喹酮发现之前曾应用锑剂治疗血吸虫病，其缺点为经治疗者仍有20%-40%复发，且毒性很大，反应很多，严重者可以致死。吡喹酮出现之后，锑剂很快就退出了。

吡喹酮治疗血吸虫病非常有效，仅仅服药一到四天就可以成功治愈。慢性血吸虫病服药1-2日，急性血吸虫病服药4日。鉴于吡喹酮对血吸虫病的极佳疗效，以及一些国家地区血吸虫病的极大降低和消除，2012年世界卫生组织对血吸虫病设定的目标是：到2020年控制(聚集在所有监测点的重度感染率<5%)，到2025年消灭(聚集在所有监测点的重度感染率<1%)”。最近英国伦敦卫生与热带医学院Arminder K. Deol研究组对此进行了评估，相关论文于2019年12月26日发表在《新英格兰医学杂志》上，除尼日尔外，其他8个国家项目均在两轮及以下便达到了疾病控制的目标。2020年已到来，2025年也不远了，我们衷心希望我们的世界是一个“没有血吸虫病的世界”。在此，我们祝愿这一目标早期实现！

长期以来，国内外生产吡喹酮一直采用德国拜耳公司的老工艺。该工艺步骤较长，有7～8步反应，收率较低，仅为15%左右；生产中要用到氰化物、环己亚酰氯等剧毒品和高污染物，毒性大；生产为高压加氢操作，危险性大，易发生事故；而且，三废排放量大，环保治理费用高。

多年来，人们一直在研究吡喹酮合成的新工艺，近年来已取得不少成果。2002年，韩国科技人员研究出一项新工艺，并在韩国申请了专利。该工艺以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇等为原料，反应减少到4～5步，革除了氰化物等。然而该工艺也存在一些缺点，如反应活性低，需要在较高温度下反应，会引起副反应，中间体不稳定等，不利于工业化生产等。

2005年，我国江苏工业学院单玉华等人对吡喹酮合成工艺进行了改进，提出了一项新工艺，并和宜兴市新宇化学品厂共同申请了中国专利。该工艺以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇等为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮，反应只有3～4步。该方法原料价廉、易得、低毒，工艺简单，合成条件缓和，无需加压，操作安全，合成步骤少，总收率可超过50%，且合成过程排放的废物少、污染少，是一种清洁高效的合成工艺，生产成本可降低30%左右。现在我国已有企业按此工艺生产吡喹酮，由于生产成本大幅降低，使吡喹酮价格也有了较大下降。

申请号为CN201310675707 .8 的专利公开了一种制备吡喹酮的方法，采用一锅法(one-pot reaction，一锅法反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子。这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利)来制备吡喹酮，其中公开了析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮中的一种。采用该工艺方法制备，会产生较高含量的RRT0.76(RRT为Relative Retention Time的缩写，相对保留时间，0.76代表液相色谱检测该杂质在主峰的相对保留时间的0 .76 倍出峰位置)杂质，影响吡喹酮产品的品质。

吡喹酮除了在合成工艺上有一些创新外，在制剂等方面也有一些新进展[2-5]。目前我国临床应用的吡喹酮制剂主要是口服片剂，现在华中农业大学等单位正在研制吡喹酮注射剂。此外，以前人们使用的吡喹酮为其消旋体，近来有单位生产出左旋体吡喹酮。研究证实，用左旋体吡喹酮代替消旋体吡喹酮治疗血吸虫等疾病，治疗效果更好，副作用更小。

2 已实现的工业化合成途径

2.1 以苯乙胺为起始原料的逐步增链式技术路线

该路线分四步合成：

在二氯甲烷溶剂，在碳酸氢钠催化下，苯乙胺先和氯代乙酰氯反应，制得化合物1；再在甲苯中和碳酸钠催化下和氨基乙醛缩二甲醇得化合物2 ；然后在二氯甲烷溶液中加硫酸环合，制得化合物3；然后在二氯甲烷溶液中，在缚酸剂碳酸钠存在下和环己甲酰氯缩合得吡喹酮粗品，经丙酮精制后得吡喹酮成品，总收率接近40%。

反应方程式如下：

2.2 以苯乙胺为起始原料的合并式技术路线

该路线分五步合成：

2.2.1 N-(2-苯基乙基)氨基乙醛缩二甲醇的合成

在搪瓷反应釜中加入β-苯乙胺、2-氯乙醛缩二甲醇，开启搅拌电机投加固体氢氧化钠，投毕缓慢升温至100～125℃，反应釜保温8小时，减压蒸馏出去过量β-苯乙胺，釜内为N-(2-苯基乙基)氨基乙醛缩二甲醇。反应式：

2.2.2 N-环己甲酰基甘氨甲酯的合成

向搪瓷反应釜中加入二氯甲烷溶剂，投入N-环己甲酰基甘氨酸，夹套冰盐水将温度降至15～20℃。向反应釜中加入氯甲酸甲酯，搅拌20min使反应完全。反应式：

2.2.3 中间体Ⅰ的合成

往高位槽分别加入定量的三乙胺和二氯甲烷，溶解备用。当N-环己甲酰基甘氨甲酯的合成反应釜温度达到15～20℃时，开始匀速滴加三乙胺和二氯甲烷混合溶液(冰浴)，15～20℃继续保温搅拌反应25～35min，将N-(2-苯基乙基)氨基乙醛缩二甲醇投料完毕后，将体系升温至30～35℃，保温反应6～8h，当反应合格后，反应罐通冷却水将体系降温至20～25℃；反应式：

向高位槽中加入浓硫酸，开始滴加浓硫酸，控制滴加时间30～90min，控制体系内温度不超过30℃。当浓硫酸滴加完毕后，将体系冷却到5℃以下，缓慢向反应釜中加水，升温至20℃，静置30min，有机层分至其他釜，水层调pH至中性排放；

有机层加入工艺用水，搅拌10～20min，用液碱将反应液pH值调节至7，当调节至7时再搅拌10～20min，再次检测其pH值，确保体系pH值调至7，静置分层，去水层(之后水层中加入固体氢氧化钠，去回收三乙胺)常压蒸馏至反应釜少量二氯甲烷，改用减压蒸馏。然后加入乙酸乙酯搅拌均匀，冷冻到0～5℃，保温1h后离心，滤液回收乙酸乙酯套用。

2.2.4 中间体Ⅱ的合成

在反应釜中投入的乙酸乙酯，冷冻5～10℃，再滴加硫酸，分次投入的环合物，保温搅拌30min，将体系缓慢升温至35～40℃。当体系内温达到35～40℃，保温反应6～12h，当反应完全后，将反应罐降温至5℃以下，缓慢向罐内加水，控制体系内温5℃以下，滴加完毕后，将体系保温0～10℃搅拌1～1.5h。待晶体析出后向釜内打入二氯甲烷搅拌30min，静置30min，分出有机层至其他釜，水层加入二氯甲烷，搅拌15min静置30min，合并有机层，水层用液碱调至中性排放至污水沟。反应式：

2.2.5 吡喹酮的合成

有机层加入工艺用水，搅拌状态下，用液碱调pH值至8(使用pH试纸检测水层，检测时停止搅拌)，搅拌15min，静置30min，有机层转入其他釜，水层排放至废水池。(液碱的用量以实际为准)有机层加入工艺用水，搅拌15min，静置30min；有机层分层至其他釜，水层排放至废水池。常压蒸馏至罐内剩余少量二氯甲烷，改用减压蒸馏至粘稠固体状，往反应罐加入无水乙醇，减压蒸馏带干二氯甲烷(最后减压用油泵拉干至无二氯甲烷)。

向反应釜内加入无水乙醇，升温至50℃，搅拌至澄清，高真空拉10min；用冰盐水降温至5～10℃，搅拌吸晶1h，放料离心，分3～4机甩干。反应釜内的物料用乙醇冲洗，母液收集回收，均匀放料至烘箱1个小时，得到吡喹酮。反应式：

3 以异喹啉为起始原料的技术路线

该路线分六步合成：

3.1 氢化物生产

氢化物由异喹啉与氰化钠、苯甲酰氯发生加成反应生成加成物中间体，再经加氢反应得到氢化物。具体过程如下：

(1)加成反应工序：将苯甲酰氯、液碱加入高位槽待用。加成釜中加入乙醇，再投碱。固态氰化钠用小计量称称好重量，从人孔中倒入反应釜中，密闭投料口，开启搅拌溶解。将异喹啉加入反应釜。开启搅拌，夹套开启蒸汽阀门升温，温度控制，开始滴加苯甲酰氯，滴加完毕。维持釜温，然后降温冷却，加成反应结束。将加成反应液用离心机分离，得到加成物滤饼和加成母液。母液到处理工序，滤饼(加成物粗品)投入精制釜中处理。

将乙醇加入精制釜中，搅拌使滤饼全部溶解，用冷水降温，冷析出加成物，离心分离。乙醇用于套用，滤饼投入双锥真空干燥机干燥。干燥过程控制温度，干燥过程结束，出成品包装、蒸出的乙醇转入精馏工序回收利用。

加成母液处理：将加成母液转入浓缩釜中蒸馏，粗蒸乙醇转入乙醇受罐，再加入次氯酸钠破氰。残液转入沉淀罐，加入萃取剂氯甲烷，沉淀分层，分出水相，打入酸化釜回收苯甲酸。

有机相：将沉淀罐中的有机相放入异喹啉处理釜中，进行酸化，分出水相转入异喹啉处理釜。有机相打至精馏工序蒸出氯甲烷套用。

异喹啉盐水处理：将含异喹啉盐水转入异啉处理釜中，液碱调pH，加萃取剂二氯甲烷，静置分层，分出水相和有机相.将下层有机相加热蒸出二氯甲烷。剩余物料即为回收异喹啉(做底料投料)。上层水相并入酸化金中再处理。

分层釜中盐水处理：放入酸化罐，开启搅拌，同时加入盐酸，生成固体苯甲酸和氯化钠，反应半小时后，打入闭式离心机甩滤，放完物料，得到固体苯甲酸。将滤液返入釜中加入活性炭脱色，放入离心机甩滤，物料放完后继续甩滤。停离心机，滤饼为废活性炭。脱色盐水再返入釜中用液碱调pH中性，用真空减压蒸出冷凝水(作反应原料水)。降温，开搅拌析出固体氯化钠，放入离心机甩滤15min，得到配产工业盐(外售)，滤出的母液返回釜中，蒸馏回收盐析套用，剩余淡盐水放入水箱，留作下批套用。酸化处理盐水过程中，用二级吸收塔(液碱)吸收CN生为氰化钠，用于加成反应用原料水。

化学反应方程式如下：

(2)氢化反应工序:氢化反应釜抽入乙酸乙酯、投入加成物和镍铝催化剂，关闭排气口，反应釜内充入氢气，进行氢化反应，控制压力，夹套蒸汽加热，直至釜内压力不再变化时反应结束，排空。压入保温釜保温。用氮气将氢化反应液压入缸式过滤器进行过滤，滤出镍铝催化剂后， 浸泡在水中保存待用。用氮气将滤液压入冷析釜中， 控制压力0.05～0.025mPa，保证将滤液压干净。冷析釜夹套开启冷盐水阀门，冷却物料，冷析结晶完毕。放料到离心机甩滤，甩干滤饼，滤出固体氢化物倒入双锥真空干燥机干燥，干燥时间控制在4～5h，温度80℃，干燥结束，待物料自然冷却到常温，将成品氢化物包装入库。母液转入浓缩釜中，减压浓缩蒸出乙酸乙酯粗品交精制工序处理，蒸馏釜残送环保服务技术中心处理。 反应方程式如下：

3.2 氯环物生产

氯环物以氢化物为原料与氯乙酰氯、氢氧化钠反应生成。具体过程如下：

反应釜中真空抽入二氯甲烷，投加氢化物，夹套加热，搅拌使之全溶，降温，保持温度，开始滴加氯乙酰氯，完毕。保温反应，用密闭离心机甩滤得到酰化物，滤液用泵打入浓缩釜中，蒸出二氯甲烷套用。

将酰化物投入到环合釜中，加入二氯甲烷，温度控制，通过高位槽滴加液碱，环合反应结東。停搅拌，静置分层，分出水相转入碱水浓缩釜处理，有机层转入水洗釜。将水洗釜有机相加入一次水洗涤，同时搅拌，停搅拌。静置分层，水相排入污水站处理。有机相用泵打入浓缩釜，加热蒸出二氯甲烷套用。再加入乙醇，开始升温使物料全溶，转入环合冷析釜，降温，保温冷析结晶结束。离心机甩滤得到环合物精制湿品，滤饼入双锥真空干燥机干燥，即得氯环物。环合物滤液转入蒸馏瓮，蒸出乙醇套用。

环合物反应液分出的水相转入碱水浓缩釜，蒸出冷凝水套用底水。再加入析盐剂乙醇析出固体氯化钠，离心甩滤得到副产工业氯化钠外售。滤液转入脱溶配碱釜，蒸出乙醇套用，剩余水再加入片碱配制成30%液碱套用。反应方程式如下：

3.3 吡喹酮合成

吡喹酮生产甲氯环物水解得到水解物，水解产物再与环已甲酰酸氯合成吡喹酮。具体过程如下： 将磷酸加入酸高位备料釜，将工业磷酸放入水解釜中，投加氯环物，搅拌，加热物料，保温反应，完成水解反应，然后降温。冷析釜加入水，抽入水解磷酸盐溶液降温析出水解物。将冷析釜中物料放入离心机过滤，过滤时间半小时，停离心机，固体水解物粗品投入精制釜；母液打入稀磷酸脱色釜。脱色釜加活性炭搅拌脱色，经离心机过滤，除去炭，滤液打入浓缩釜，加热蒸出回收凝水，返回冷析釜套用，浓缩釜磷酸抽入磷酸备料釜。

水解物精制釜投入水解物粗品，加入甲醇溶液洗涤，经离心机甩滤，得到滤饼(水解物精制湿品)投入中和釜，甲醇滤液转入甲醇蒸馏釜，加入套用水，蒸出甲醇，经离心甩滤，除去苯甲酸，滤液返回釜中蒸出甲醇套用。

中和釜中加入套用水搅拌，投入水解物精制湿品，真空减压蒸尽甲醇，滴加液碱，静止分层，水相放入盐水罐，有机相留釜内加入二氯甲烷洗涤，静止分层。

盐水罐中的盐水打入冷析釜，降温，离心甩滤，固体物为磷酸氢二钠外卖，淡碱性滤液打入配碱釜，用片碱配成30%含量液碱打入液硫高位槽备用。

下层有机相打入有机相沉淀釜，沉淀分层，有机相打入环甲釜：水相放入吨箱，返回中和釜做套用水。

环甲釜中有机相搅拌降温，滴加环己甲酰氯，滴加完毕保温反应，放入静分罐，加入水进行水洗，搅拌后静止分层，有机层放入重相贮罐，水相放入吨箱。有机相从重相贮罐打入水洗釜中加水洗涤，静止分层，有机相放重相贮罐，洗水下批套用。

洗涤后有机相抽入浓缩脱色釜，蒸馏脱溶回收二氯甲烷，析出粗品吡喹酮，再往浓缩脱色釜加入丙酮溶解，加入活性炭，搅拌脱色，经炭滤器，精滤器二级过滤后，入结晶罐。降温结晶，保温，经离心机分离，离心母液套用，套用数次后蒸馏回收丙酮；滤饼即得吡喹酮精制湿品，移入干燥箱干燥，经万能粉碎机粉碎后，包装即得成品。

反应方程式如下：

显而易见，如果能有充足廉价的环己烷甲酰氯，该路线一样可以缩减到四步合成反应。

4 结语

总之，经过大量科技工作者的辛勤努力，形成了不同的吡喹酮工业化合成路线，不同企业可以根据自身的资源条件及技术优势，选择适合自己的技术路线，对吡喹酮的生产发展及市场推广起到良好的指导意义。