经颅超声造影评价脑出血血肿周围水肿区血流灌注的临床价值

金占强，于腾飞，何文*，冯浩

1.首都医科大学附属北京天坛医院超声科，北京 100050；2.桂林医学院附属医院超声科，广西桂林 541001；3.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科，北京 100050；*通讯作者 何文 ttyyus@sina.com

脑出血相关的不良功能预后取决于脑组织破坏和血肿压迫、血肿扩大引起的原发性脑损伤，以及因血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）形成所致颅内压增高和脑疝形成所致继发性损伤的共同作用[1-2]。尽管血肿体积及随后出现的血肿扩大是决定脑出血患者功能预后的关键因素，但PHE 形成以及由此产生的颅内压增高或脑积水也是导致患者死亡和残疾的重要危险因素[3]。目前对于PHE 与脑出血患者功能预后的相关性尚存在争议。采用超声灌注成像（ultrasound perfusion imaging，UPI）对脑出血患者PHE 血流灌注进行评价，并与计算机断层灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）对照的研究鲜有报道。本研究针对脑出血患者PHE的血流灌注，明确其早期灌注减少情况，并探讨UPI与CTP参数的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年7月—2017年10月在首都医科大学附属北京天坛医院神经病学科住院治疗的脑出血患者，纳入标准：①成人原发性脑出血；②发病6 h 内经CT平扫证实；③发病24～72 h 至少行1次CT检查；④发病24～72 h 行CTP和UPI检查，且检查相隔时间不超过2～3 h。排除标准：①继发性脑出血，如动静脉畸形、动脉瘤等；②创伤或严重意识障碍；③原发性脑室内出血；④复查CT 前行外科血肿清除术；⑤颞骨窗透声条件不足。最终纳入59例脑出血患者（脑出血组），其中女12例，男47例；年龄29～72岁，平均（52.4±10.3）岁。依据改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分进行分组[4]，38例评分≤2 分患者预后良好（预后良好组）；21例评分≥3 分患者预后不良（预后不良组）。本研究经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 观察指标 记录患者的性别、年龄、一般体征（心率、血压等）、不良习惯（吸烟、饮酒等）、既往史（脑卒中、急性冠状动脉事件等）和用药史（抗高血压药、抗凝剂等）。收集患者的血糖、血脂及凝血功能等生化检查相关指标。

1.3 检查方法 经颅彩色多普勒超声（transcranial color-code sonography，TCCS）及经颅超声造影（contrast-enhanced transcranial color-code sonography，CE-TCCS）由一名擅长脑血管疾病的超声医师采用双盲法完成。应用飞利浦iU 22 高分辨率超声诊断仪，选用低频（1～3 MHz）相控阵探头。患者取仰卧位，头偏向一侧，经颞骨窗扫查。通常选取同侧颞骨窗（出血侧）探查。透声窗条件不足而造成同侧颞骨窗无法显示血肿时，则选取对侧颞骨窗进行探查；清晰显示血肿时，测量其左右径（A）、上下径（B）和前后径（C），计算其体积（V），即V=A×B×C/2，并观察血肿周围低回声区（水肿）及其范围（图1A）。

在获得最佳灰阶图像后，切换至造影模式，调节机械指数、检查深度、聚焦等仪器条件以获得最佳脑血流灌注图像。经肘静脉团注造影剂声诺维2.5 ml。获取90 s 动态造影图像并存储。利用时间-强度曲线（TIC）定量评估PHE（血肿边缘1 cm 范围内）及水肿周围正常脑组织的血流灌注（图1B）。在血肿周围水肿区选择3个感兴趣区（ROI），分别获得3个ROI内的造影剂到达时间（time to arrival，TTA）、达峰时间（time to peak，TTP）和绝对峰值强度（absolute peak intensity，API），分别取上述3项参数的平均值进行分析。水肿周围脑组织选择一个ROI 获得上述参数进行分析。

CTP 检查应用GE Revolution 128 排螺旋CT扫描仪。患者取仰卧位，首先进行全脑常规CT扫描，层厚5 mm，确定出血部位、出血量及PHE 宽度（图1C）。在平扫图像上测量血肿体积，PHE绝对体积=（血肿体积+血肿周围低密度区体积）－血肿体积；PHE 相对体积=PHE绝对体积/血肿体积。以血肿最大层面为中心进行灌注成像扫描，以大脑前动脉为输入动脉，上矢状窦为输出静脉选取ROI，获取脑血流量（cerebral blood flow，CBF）及脑血容量（cerebral blood volume，CBV）图，并记录相应的数值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0软件，正态性检验采用Shapiro-Wilk 检验。血肿体积、PHE绝对体积等非正态分布变量以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；增强参数等正态分布变量以表示，组间比较采用独立样本t检验。血肿体积与PHE体积的相关性、体积（血肿、水肿）与血肿周围水肿区增强参数TTA、TTP、API的相关性均采用Spearman 相关分析；血肿、水肿体积与脑出血患者功能预后的相关性采用偏相关分析；TTP与CBF、CBV的相关性采用多元线性回归分析。P<0.05表示有统计学意义。

图1 男，38岁，基底节脑出血后72 h 血肿及PHE 灰阶图像。血肿呈低回声（箭头），与其周围低回声水肿区界限清晰（箭，A）；超声造影增强图像示ROI位置，红色、黄色及粉蓝色为PHE的ROI，紫色为水肿周围正常脑组织ROI（B）；血肿（星号）及PHE 均呈低密度，两者界限分解欠清（箭，C）

2 结果

2.1 CT检查结果 CT测得脑出血患者血肿体积为11.58（7.72，18.20）ml，PHE绝对体积为12.90（8.18，24.48）ml，相对体积为1.28（0.72，2.12）。不同预后患者血肿体积和PHE体积见表1。预后良好组和预后不良组血肿体积差异无统计学意义（P>0.05）；但两组PHE绝对和相对体积差异均有统计学意义（P<0.05）。

表1 CT平扫测得脑出血患者血肿体积和血肿周围水肿体积比较[M（P25，P75）]

Spearman 相关分析显示，PHE绝对体积与血肿体积呈正相关（r=0.346，P=0.007），而PHE 相对体积与血肿体积呈负相关（r=-0.500，P=0.000）。偏相关分析显示，血肿体积与脑出血患者功能预后无显著相关性（r=0.043，P=0.748）；但PHE绝对体积与相对体积与功能预后均具有相关性（r=0.321，P=0.014；r=0.359，P=0.006）。

2.2 UPI检查结果 脑出血组、预后良好组及预后不良组血肿周围水肿区TTA、TTP 均较水肿周围脑组织明显延长，API较水肿周围脑组织明显降低，见表2及图2、3。Spearman 相关分析显示，PHE绝对体积和相对体积与TTA无相关性（r=0.048、-0.100，P>0.05），而与TTP（r=0.603、-0.302，P<0.05）及API（r=-0.377、0.318，P<0.05）具有相关性；血肿体积与TTA、TTP及API均无相关性（r=0.131、0.206、-0.137，P>0.05）。UPI参数API与CTP参数CBF、CBV的多元线性回归表明，API与CBF、CBV 呈线性相关（F=4.447，P=0.016），见图4。

表2 脑出血患者血肿周围水肿区域与水肿周围正常脑组织UPI参数比较（±s）

表2 脑出血患者血肿周围水肿区域与水肿周围正常脑组织UPI参数比较（±s）

分组例数 UPI 参数 血肿周围水肿区 水肿周围正常脑组织 t值 P值 TTA（s）13.51±5.66 11.07±3.99 2.708 0.008 脑出血组 59 TTP（s）21.15±6.25 18.13±5.78 2.720 0.008 API（dB）6.95±2.96 9.34±4.07 3.605 0.000 TTA（s）12.46±5.39 11.21±4.12 1.422 0.158 预后良好组 38 TTP（s）19.62±6.42 18.35±5.63 1.150 0.253 API（dB）7.95±3.46 9.45±4.29 2.082 0.04 预后不良组 21 TTA（s）14.41±5.13 11.45±4.18 3.433 0.001 TTP（s）22.18±6.99 18.54±5.75 3.087 0.003 API（dB）6.15±2.96 9.38±4.11 4.894 0.000

图2 男，62岁，基底节出血，90天mRS 评分良好功能预后的脑出血影像图。发病48 h CT平扫示高密度血肿及其周围低密度水肿，后者与周围脑组织界限清晰（A）；CT 灌注血流量和血流容积图分别显示正常脑组织、血肿周围水肿及血肿血流灌注，灌注程度依次降低（B、C）；与图A相对应的经颅超声灰阶图像显示高回声血肿（箭头）及低回声水肿（箭），两者界限清晰（D）；超声造影及时间-强度曲线示水肿周围脑组织造影剂TTA 早于血肿周围水肿；周围脑组织API 大于水肿组织；而增强TTP 在血肿周围水肿不同位置和周围脑组织快慢不一（E、F）

图3 男，52岁，基底节出血，90天mRS 评分不良功能预后的脑出血影像图。发病24 h CT平扫示高密度血肿及其周围低密度水肿，后者与周围脑组织界限清晰（A）；CT 灌注血流量和血流容积图分别显示正常脑组织、血肿周围水肿及血肿血流灌注，灌注程度依次降低（B、C）；与图A相对应的经颅超声灰阶图像显示低回声血肿（箭头）及低回声水肿（箭），两者界限不清（D）；超声造影及时间-强度曲线图像示水肿周围脑组织造影剂TTA 早于血肿周围水肿；周围脑组织API 大于水肿组织；周围脑组织增强TTP 快于血肿周围水肿（E、F）

图4 UPI参数API与CTP参数CBF、CBV多元线性回归直方图（A）与标准化残差正态P-P 图（B）

3 讨论

继发性损伤可以引起脑组织肿胀、神经功能障碍和残疾，甚至死亡[5-7]。PHE是脑出血后延迟性神经功能障碍的促进因素[8-10]，其在脑出血发病3 h后即开始出现，发病24 h 内几乎所有患者出现PHE绝对体积增加[11-12]。然而，血肿体积及PHE 之间的相关性在不同研究间存在较大差异[13-14]。尽管血肿体积和PHE体积均非不良功能预后的决定因素，但PHE体积与不良功能预后的关系尚存在争议[2,5,7,12]。有研究发现，在血肿体积增大的患者中，其PHE体积也相对较大，且PHE绝对体积增大及不良功能预后的风险也增加[11]。本研究以出血24～72 h的患者为研究对象，且在发病后6 h 行首次CT检查，结果显示血肿体积与PHE体积具有相关性，PHE体积与功能预后均具有相关性，但血肿体积与功能预后无显著相关性，上述结果提示PHE 与血肿体积是否存在相关性可能取决于脑出血患者症状出现的时间以及首次CT检查的时间。

既往研究证实，PHE体积与不良功能预后相关，且这种相关性具有位置依赖性和体积依赖性，即少-中量出血或血肿位于基底节更容易出现不良功能预后，基底节出血比脑叶出血患者的功能预后更差[15-16]。此外，PHE体积对功能预后的影响取决于血肿体积。本研究中出血量较少（<30 ml）的患者占94.9%（56/59）；而在不良功能预后患者中，出血量较少者占95.2%（20/21）。另外，不良功能预后患者中，血肿位于基底节6例，占基底节出血患者总数的25.0%（6/24）。本研究中，基底节血肿和不良功能预后之间无明显的内在联系，可能与样本量大小、研究人群及血肿大小有关。在较小血肿体积的情况下，PHE 对患者功能预后产生更大影响的原因主要是：第一，血肿体积是脑出血患者病死率的重要预测指标，90%的死亡患者出血量超过30 ml，提示在血肿体积较大的患者，PHE 可能独立影响功能预后的作用较小。第二，较小的血肿往往会出现明显的与血肿体积相关的水肿，因此在多项影响因素共同作用下，PHE 独立影响功能预后的作用更大。因此，PHE 与功能预后之间的关系在少量出血的脑出血患者中的结果表明，较小的血肿体积可能驱动了PHE 对患者功能预后的整体影响。此外，本组7例患者出血发生在脑叶，且其血肿体积和PHE绝对体积均较大，其中仅1例发生不良功能预后，提示不同研究结果的差异可能受样本量大小、回顾性分析、评价指标不同或者评价指标具有局限性等因素的影响。

CTP 评价参数中，CBV 反映ROI内大血管及毛细血管的血管床容积；CBF 反映单位时间流经ROI内血管的血流量。CE-TCCS 评价参数API 指造影剂到达ROI内的最大剂量，与ROI内的平均血容量成正比，可反映局部组织的血流量。故可比较API与CBF、CBV的相关性。本研究显示，API与CBF、CBV 呈线性相关，表明CEUS 在评价脑出血患者脑血流灌注方面可与CT 灌注成像相当；而CE-TCCS 具有实时动态、经济无创、可床边实施及造影剂过敏发生率极低等优势，可在临床上推广应用。本研究中，根据CETCCS 图像上血肿周围不同增强程度选择3个ROI评价PHE的血流灌注，可更全面地分析PHE 不同位置之间血流灌注状态的差异。同时，PHE 不同区域血流灌注水平低于水肿周围正常脑组织。此外，对于预后良好的患者，在PHE和水肿周围脑组织的CETCCS增强参数中，仅API 存在显著差异；而在预后不良的患者中，TTA、TTP及API均存在显著差异。以上结果表明，CE-TCCS增强参数可作为预测脑出血患者功能预后的可靠指标。

本研究存在一定的局限性。首先，纳入病情较重的患者较少，且在患者选择上存在偏倚。因此，基线血肿体积较低，可能使研究结果缺乏普遍性，对结果进行解释时应持谨慎态度。其次，本研究选择了多个时间窗测量PHE体积，但未对PHE体积进行连续监测，未反映PHE体积增长率及增长速度对患者功能预后的影响。最后，在PHE 区ROI的选择上，以PHE区增强程度为主要参考指标，且ROI大小不统一，使得不同脑出血患者间的增强参数缺乏可比性。在今后的研究中将进一步优化研究设计，对本研究结果进行验证和补充。

总之，脑出血患者PHE 区存在明显的低灌注显像。利用CE-TCCS可以较准确地识别PHE 及其范围，并对其内血流灌注进行评价。API可以作为反映脑出血患者脑血流变化的可靠指标。PHE 对患者功能预后有重要影响，尤其是对于少量及中量出血患者。