福建地区早期自然流产结局与子宫动脉血流频谱、血栓弹力图的关系研究 ?

陈一红

【摘要】 目的：探讨福建地区早期自然流产患者治疗前后子宫动脉频谱、血栓弹力图变化情况及妊娠结局改善情況，试图通过子宫动脉频谱、血栓弹力图来预测早期流产发生的可能性，并对其进行及时治疗。方法：选取2017年1-12月福建医科大学附属第一医院门诊就诊的早期自然流产的孕妇100例为研究组，另选取同时期在笔者所在医院健康体检的正常孕妇100例为对照组，检测两组受试者子宫动脉血流指数、免疫功能，并对比两组孕妇子宫动脉频谱及血栓弹力图参数，分析研究组孕妇在实施相应治疗后的妊娠结局。结果：研究组入院时RI、PI及S/D均高于对照组（P<0.05），与同组孕27、36周末比较差异有统计学意义（P<0.05），但两组间同孕周差异无统计学意义（P>0.05）;研究组入院时K值、R值高于对照组，MA值低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），α角差异无统计学意义（P>0.05），研究组孕27、36周末K值、R值、MA值均有改善，与入院时差异有统计学意义（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05）;研究组入院时hCG、P、E2水平均低于对照组（P<0.05），且与同组孕27、36周末与比较差异有统计学意义（P<0.05），但均低于对照组（P<0.05）;入院时CD4+/CD8+、CD4+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），研究组孕27、36周末与入院时比差异有统计学意义（P<0.05），组间差异无统计学意义（P>0.05）。研究组100例早期自然流产孕妇经过对应治疗干预后，95例继续妊娠并成功分娩，占比95.0%，其中剖宫产60例（63.2%），自然分娩35例（36.8%）;早产20例（21.1%），低体重儿13例（13.7%），正常新生儿62例（65.3%）;另外5例在治疗两周后自然流产终止妊娠，占比5.0%。结论：早期自然流产患者可出现子宫动脉血流指数、内分泌状态、免疫功能及血栓弹力图参数异常改变，在临床治疗中应对以上指标进行检测，并给予相应治疗方案。

【关键词】 早期自然流产 子宫血流频谱 血栓弹力图 妊娠结局

[Abstract] Objective： To explore the changes of uterine artery frequency spectrum， thromboelastogram and the improvement of pregnancy outcome of patients with early spontaneous abortion in Fujian Province before and after treatment， and to try to predict the possibility of early abortion through uterine artery frequency spectrum and thromboelastogram， and to treat it in time. Method： From January to December 2017， 100 pregnant women with early spontaneous abortion admitted to the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University were selected as the study group， and 100 normal pregnant women who were examined in our hospital during the same period were selected as the control group. The uterine artery blood flow index， endocrine status and immune function of the two groups were measured， and the parameters of thrombus elastic map of the two groups were compared， the pregnancy outcome of the pregnant women in the study group after the corresponding treatment was analyzed. Result： At admission， RI， PI and S/D in the study group were all higher than those in the control group （P<0.05）， and the differences were statistically significant compared with those in the same group at the end of 27 and 36 weeks of pregnancy （P<0.05）， but there was no statistically significant difference in the same gestational weeks between the two groups （P>0.05）. Team on K value， R value were higher than the control group， MA value was lower than the control group at admission， the differences were statistically significant （P<0.05）， there was no statistically significant difference of alpha Angle （P>0.05）， the team at 27， 36 weekend， K value， R value， MA were improved more than those at admission， the difference were statistically significant （P<0.05）， but no significant differences between groups （P>0.05）. The levels of hCG， P and E2 in the study group were all lower than those in the control group at admission （P<0.05）， and the differences were statistically significant compared with those in the same group at the end of pregnancy 27 and 36 weeks （P<0.05）， but they were all lower than those in the control group （P<0.05）. The level of CD4+/CD8+， CD4+ were higher than those of the control group， and the level of CD8+ was lower than that of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The differences between the groups at the end of pregnancy 27 and 36 weeks and at the time of admission were statistically significant （P<0.05）， there were no significant difference between the groups （P>0.05）. After corresponding treatment and intervention， 95 of the 100 pregnant women with early spontaneous abortion in the research group continued pregnancy and delivered successfully， accounting for 95.0%， including 60 cases （63.2%） of cesarean section and 35 cases （36.8%） of natural delivery. There were 20 cases （21.1%） of preterm delivery， 13 cases （13.7%） of children with low body weight and 62 cases （65.3%） of normal newborns. In the other 5 cases， spontaneous abortion was terminated after two weeks of treatment， accounting for 5.0%. Conclusion： Abnormal changes of uterine artery blood flow index， endocrine status， immune function and thrombus elastic map parameters can occur in patients with early spontaneous abortion. The above indexes should be detected in clinical treatment and the corresponding treatment scheme should be given.

早期自然流产是临床常见的疾病之一，临床表现为阴道出血。有些是因生理性着床出血，有部分孕妇是孕激素水平较低而出血，或者合并阴道炎、宫颈息肉等，也有部分孕妇出血是因胎儿自身染色体出现异常而致使发育不良，无法继续生长而发生早期自然流产或出血[1-2]。目前临床上对于伴有出血等先兆性流产状况的孕妇多给予保胎治疗，而部分孕妇经过处理仍然没有保住胎儿，对孕妇的身体健康及精神状态均造成一定影响[3-4]。因此本研究试图通过子宫动脉血流频谱及血栓弹力图异常来及早发现异常女性并提前进行干预，有效降低流产发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1-12月福建医科大学附属第一医院在门诊就诊的早期自然流产的孕妇100例为研究组，年龄24～36岁，平均（32.18±2.98）岁;孕周9～12周，平均（10.4±1.1）周;初产妇59例，经产妇41例。纳入标准：（1）均发生早期自然流产[5];（2）宫内妊娠;（3）单胎妊娠。排除标准：（1）伴有自身免疫性疾病;（2）伴有囊性卵巢综合征、内分泌异常、子宫畸形;（3）不能接受随访;（4）伴有影响血流动力学疾病。另选取同时期在笔者所在医院进行孕检的正常孕妇100例为对照组，年龄23～37岁，平均（33.98±3.21）岁;孕周10～12周，平均（10.6±1.1）周;初产妇57例，经产妇43例。两次孕妇一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05）。研究对象对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床检查 （1）子宫动脉血流指数：患者采取膀胱膀胱截石位，应用美国GE 公司生产的Voluson 730PRO型彩色多普勒超声诊断仪对两组孕妇子宫动脉血流值进行测量，测量指标包括阻力指数（RI）、波动指数（PI）及收缩期峰值流速/舒张末期流速（S/D）。（2）血栓弹力图参数：应用美国Hae moscope 公司生产的血栓弹力图分析仪检测血栓弹力图参数，包括凝血时间（K值）、反应时间（R值）、最大振幅（MA值）、α角，所有指标在采血2 h内完成。（3）激素水平：应用化学发光法检测两组孕妇人絨毛促性腺激素（hCG）、孕酮（P）及雌二醇（E2）水平;（4）免疫功能：应用流式细胞仪检测两组孕妇T淋巴细胞亚群，包括CD4+/CD8+、CD8+、CD4+。

1.2.2 干预治疗 在确诊诊断为早期自然流产孕妇及时给予针对性治疗。给用低分子肝素治疗（辉瑞制药有限公司，国药准字J20140024，0.2 ml/支）治疗，1支/d，于腹壁皮下注射，根据患者实际情况适当加减剂量。每1～2周监测子宫动脉血流，监测血常规、肝肾功能，并密切观察是否有出血倾向，适时调整剂量。如出现阴道流血、腹痛、血小板计数降低为基础值50%以下，则停用低分子肝素，正常用药至妊娠1两周，如有必要可用药到妊娠终止前24 h停药。并根据需要给予对症支持治疗，如血清孕酮值低于15 ng/ml并伴腹痛和/或阴道出血（排除由宫颈及外阴阴道病变或损伤引起），每日肌注黄体酮（天津金耀氨基酸有限公司，批号20161205）20～60 mg，5～7 d为1个疗程，定期复查彩超及血清孕酮水平，当患者腹痛和/或阴道出血情况消失后黄体酮用量可逐渐减少，直至停用。与此同时，在治疗过程中嘱患者多卧床休息，避免劳累;宜食清淡、高营养、高蛋白的食物;保持良好稳定心态。

1.3 观察指标及评价标准

对比分析两组孕妇入院时、孕27周末、孕36周末的子宫动脉血流指数、血栓弹力图参数、激素水平、免疫功能，随访掌握研究组孕妇在干预治疗后的妊娠结局：（1）分娩方式，自然分娩和剖宫产;（2）胎儿结局：正常新生儿;流产（妊娠<28周，胎儿体重<1 000 g终止）;早产（妊娠达28周但不足37周）;低出生体重儿：分娩胎儿体重<2 500 g。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件处理所得数据，计量资料组间对比经t检验分析，多组对比进行方差分析，以（x±s）的形式表示，经字2检验分析计数资料，以率（%）的形式表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 子宫动脉血流指数对比

研究组入院时RI、PI及S/D指标水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;研究组治疗后测定，孕27、36周末均有改善，与入院时比较差异有统计学意义（P<0.05），但两组间差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 血栓弹力图参数对比

两组入院时K值、R值、MA值水平差异有统计学意义（P<0.05），α角差异无统计学意义（P>0.05）;研究组治疗后测定，孕27、36周末K值、R值、MA值均有改善，组内差异有统计学意义（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 激素水平对比

两组入院时hCG、P、E2水平差异有统计学意义（P<0.05）;研究组治疗后测定，孕27、孕36周末均有改善，组内差异有统计学意义（P<0.05），但均低于对照组（P<0.05），见表3。

2.4 免疫状态对比

两组入院时CD4+/CD8+、CD4+、CD8+水平差异有统计学意义（P<0.05）;研究组治疗后测定，孕27、36周末均有改善，组内差异有统计学意义（P<0.05），但组间差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

2.5 妊娠结局

研究组100例早期流产孕妇在经过对应治疗和干预后，继续妊娠95例，5例在治疗两周后自然流产终止妊娠;95例继续妊娠孕妇均成功分娩，见表5。

3 讨论

临床将未采取人工方法，在妊娠12周前妊娠终止的定义为早期自然流产，发生率为10%～15%。近年来，国内不同地区流行病学调查发现早期自然流产发生率呈现上升趋势。从福建地区的调查研究看，该地区人们的承受巨大生活压力、男性结婚年龄偏大致精子遗传异常发生率增大及生态环境等是造成女性早期自然流产发生的主要因素。从流行病学看，本地区早期自然流产率随生育年龄主要是20～34岁育龄妇女;同时，调查表明该地区的月经初潮年龄18岁及以上早期自然流产率高于18岁以下女性。

自然流产多发生在妊娠早期的原因较多，主要集中在母体免疫功能异常、胚胎染色体异常、感染及甲状腺功能减退等方面，早期自然流产病因复杂，给临床医生诊断与治疗带来较大的难度[6]。以往有研究指出，健康孕妇子宫动脉血流指数会随着孕周的增长而呈下降的趋势，说明子宫随着孕周的增长，子宫胎盘血流供应会增加[7-8]。本研究在对两组孕妇子宫动脉血流指数分析中显示，在研究组干预前，即入院时研究组RI、PI及S/D值均高于对照组（P<0.05），在干预后研究组孕妇的孕27、36周末时RI、PI及S/D值均有改善，组内差异有统计学意义（P<0.05），但与对照组同期对比差异无统计学意义（P>0.05），提示早期自然流产孕妇的子宫动脉血流指数高于正常孕妇，分析其原因主要是因为在正常状况下为了满足胚胎生长发育的需求，螺旋动脉管腔会扩大，管壁弹性会降低，形成高血流低阻力状态，以满足胎盘绒毛间隙的血液供应。而在病理状态下，滋养细胞对胎床螺旋动脉的侵蚀作用会受到明显抑制，螺旋动脉未出现明显变化，此时螺旋动脉管腔血流阻力仍较大，最终导致子宫血流灌注不能满足胚胎的发育和生长，因此可能会发生早期自然流产[9]。

血栓形成也是引发早期自然流产的重要因素之一，且两者关系的研究已经引起国内外学者的重点关注。早期自然流产往往因为形成胎盘微血栓而引发胎盘血液循环发生障碍，影响胎儿的血氧供给，最终导致不良胎儿结局[10]。本研究在对两组孕妇血栓弹力图分析中显示，治疗前，研究组孕妇的R值明显低于对照组，MA值明显高于对照组，提示早期自然流产孕妇的血栓形成率高于正常孕妇，其中R值是指初始凝块形成所需要的时间，能够有效反应凝血因子的综合作用，当R值较低时表明更容易形成血栓。MA值是反应血凝块形成的稳定性和学凝块形成的最大强度。MA值的升高则表明血小板的聚集功能增强，形成血栓的概率增大，因此易引发早期自然流产。孕妇自身内分泌状态也与早期自然流产有关[11-12]，本研究结果显示研究组孕妇孕27、36周末hCG、P、E2均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），组内差异有统计学意义（P<0.05），说明早期自然流产孕妇外周血的hCG、P、E2水平低于正常妊娠，提示早期自然流产与妊娠黄体功能不足、发育不良有关，分析其原因主要是因为hCG分泌不足，則会影响黄体维持与发育，同时还能够影响产生胎盘甾体激素，进而引发流产。在妊娠期间，如果母体免疫平衡失调，机体的排斥作用增强，则可引发早期自然流产[14]。在本研究结果中显示，入院时CD4+/CD8+、CD4+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但干预后的孕27、36周末CD4+/CD8+、CD4+、CD8+均有改善，与对照组对比差异均无统计学意义（P>0.05），由此提示早期自然流产孕妇存在免疫功能异常，其中CD4+是一种辅助性T淋巴细胞，能够介导细胞免疫，CD4+T淋巴细胞亚群比例的升高，会使母体细胞的免疫功能升高，对胚胎的排斥反应也会增强，进而会致使妊娠不能继续。CD8+T淋巴细胞是一种抑制性T淋巴细胞，在免疫反应中起负调节作用，能够抑制体液免疫，也能够抑制CD4+T淋巴细胞介导的增殖反应及迟发性超敏反应等，有利于妊娠[15]。从研究组孕妇的治疗干预结果看，在确诊对应治疗和干预后，100例孕妇中继续妊娠95例（95.0%），两周后自然流产终止妊娠5例（5.0%）;而95例继续妊娠孕妇均成功在院分娩，未出现流产。由此看出，找出自然流产发生的病因，明确病理改变，进行针对性治疗可有效改善早期自然流产孕妇妊娠结局。

本研究对福建医科大学附属第一医院接诊的早期自然流产孕妇的子宫动脉血流指数、免疫功能及血栓弹力图参数异常进行研究，通过异常的子宫动脉血流频谱及血栓弹力图改变来预测早期流产发生的可能性，结果表明早期自然流产孕妇的RI、PI及S/D值均高于正常孕妇，且血栓弹力图参数R、激素水平及免疫状态有所差异，与既往研究报道有一致性。基于此，应及早针对并进行相应治疗，以便改善妊娠结局，但后期有待通过更多研究和实践数据来做进一步验证。

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（收稿日期：2020-03-12） （本文编辑：何玉勤）