血脂代谢对COPD频繁急性加重表型的影响

刘伟良，吴 东，黄 丹，毛伟坚，李 文* （.广东医科大学，广东湛江 540；.广东医科大学附属医院，广东湛江 5400；.广东省茂名市中医院，广东茂名 55000）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是持续的气流受限，通常呈渐进性，并与气道和肺部对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关[1]。因为COPD存在持续气流受限及慢性炎症，使COPD患者肺功能受到不同程度的损害，所以容易累及全身器官，产生不同的并发症。一项针对我国人群的研究表明，COPD合并代谢综合征的总体患病率高达20%[2]。最近的研究表明，脂质代谢的改变在COPD的发病机制中发挥重要作用[3]。在重度和极重度COPD患者中的胆固醇和低密度脂蛋白升高，而高密度脂蛋白降低[4]。目前已经发现促炎症消退脂类介质如消退素D1(Resolvin D1)，可通过控制慢性炎症减少肺气肿的发生[5]。脂质代谢途径和分子在COPD中明显改变，这些改变反过来调节特定细胞的功能，例如炎症介质或抗炎介质的产生、免疫调节或细胞死亡，最终影响COPD的发展[6]。COPD急性加重不但加快病情进展，而且增加家庭及经济负担。然而，血脂代谢与频繁急性加重表型的相互作用的研究甚少。因此，本文研究COPD患者的血脂代谢异常对频繁急性加重表型的影响，旨在对COPD患者的临床治疗提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取广东医科大学附属医院及茂名市中医院2017年1月至2020年1月COPD患者146例，均符合以下纳排标准。纳入标准：(1) 诊断符合COPD全球倡议(GOLD)[7]；(2)年龄＞40岁；(3)对象意识清楚，无认知障碍。排除标准：(1)支气管哮喘患者；(2)支气管扩张、肺结核、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎、间质性肺病、或近6个月接受肺部手术者；(3)近5 a内新发肿瘤或肿瘤病史，无论有无治疗、复发或转移；(4)正在参与其他临床试验或使用试验药物者；(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)伴严重心、肝、肾、血液等疾病的患者；(7)伴有高胆固醇血症的患者。146例中，男133例，女23例；年龄52～79岁，平均(67.7±7.1)岁；有吸烟史115例；急性加重次数0～10次，平均(1.5±1.6)次；体质指数(BMI)为(20.1±3.6) kg/m2。根据COPD患者过去1 a急性加重次数分为频繁急性加重表型组与非频繁急性加重表型组，并将急性加重次数≥2次的患者纳入频繁急性加重表型组(65例)，急性加重次数<2次的患者纳入非急性加重表型组(81例)。

1.2 方法

1.2.1 病例收集 采用整群抽样法，通过病例管理系统筛选，收集146例COPD患者临床资料包括年龄、性别、BMI、文化程度、吸烟史、COPD评估测试量表(CAT)、改良英国医学研究理事会呼吸困难指数(mMRC)、COPD综合评估、FEV1%pred、用药情况及急性加重次数等。其中急性加重次数是通过询问患者过去1 a内发作时的治疗情况而确定，若为住院或使用任何抗生素和/或皮质类固醇激素，则认为急性加重[8]。

1.2.2 诊断及相关定义 COPD诊断标准为吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%，除外其他疾病。急性加重是指导致需要进一步治疗的呼吸道症状的急性恶化，可分为轻度(仅使用短效支气管扩张剂治疗)、中度(使用短效支气管扩张剂+抗生素和/或口服皮质类固醇激素治疗)和重度 (患者需要住院或急诊治疗)[7]。

1.2.3 生化指标检测 所有COPD患者取空腹外周静脉血3 mL，真空采血管抗凝，充分离心后(无凝块与纤维)，采用罗氏cobas 8000全自动生化分析仪测定COPD患者血脂代谢相关指标，包括总胆固醇(TC，3.1～5.7 mmol/L)、甘油三酯(TG，0.4～2.0 mmol/L)、低密度脂蛋白(LDL，1.80～3.36 mmol/L)、高密度脂蛋白(HDL，1.16～1.55 mmol/L)。

1.5 统计学处理

应用SPSS22.0进行统计学处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，采用二元Logistics回归方程进行相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料的比较

频繁急性加重表型组的FEV1%pred低于非频繁急性加重组(P<0.01)，CAT、mMRC、综合评估高于非频繁急性加重表型组(P<0.01)。两组间年龄、性别、吸烟史、文化程度、BMI、药物史的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 血脂水平的比较

频繁急性加重表型组的TC、LDL低于非频繁急性加重组(P<0.01或0.05)，频繁急性加重表型组的TG、HDL与非频繁急性加重组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 血脂代谢、综合评估与频繁急性加重表型的相关性分析

COPD患者的TC、COPD综合评估对频繁急性加重表型有显著影响，且TC为保护因素(P<0.05)、综合评估为危险因素(P<0.01)。患者FEV1%pred、LDL 对频繁急性加重表型无显著影响。见表3。

3 讨论

COPD急性加重是对患者产生重大影响的重要事件，并可能导致住院或死亡。一些经常发作的患者，现在被认为是一个独特的临床亚群，即“频繁急性加重表型”[9]。频繁急性加重表型是一种加重易感性表型，其特征是不论肺功能严重程度如何，患者均容易出现急性加重，且可以通过询问患者过去1 a内急性加重次数来确定这种易于加重的特殊表型，在3 a内相对稳定[8]。有研究认为，COPD患者过去1 a内急性加重次数可作为COPD急性加重的独立危险因素[8]。

2011年版GOLD指南更新提出的“ABCD”评估工具，即COPD患者综合评估，打破了传统的肺功能分级的评估模式，而GOLD 2017指南中新版综合评估将肺功能分级与ABCD分组相互独立开来，强调了疾病症状与急性加重风险在指导治疗中的重要性。综合评估包括症状评估与急性加重风险评估，有研究表明，CAT评分可用来监测COPD的急性发作，急性加重期患者的CAT评分较稳定期患者评分增加约4.7分[10]。而我们的研究结果显示频繁急性发作表型的CAT评分明显高于非频繁急性加重表型，但其预测频繁急性发作表型发生的效能需进一步研究。综合评估中急性加重风险评估主要根据COPD患者的急性加重病史进行判断，在过去1 a中急性加重次数≥2次或上1年因急性加重住院≥1 次，表明具有高风险。然而，由于急性加重的诊断依靠临床症状，缺乏客观标准，且患者对疾病认知不足，个体主观感受差异大，容易出现不向医生报告急性加重情况，因此需要发现频繁急性加重的诊断的生物标志物[11]。

表1 各临床指标在非频繁急性加重组和频繁急性加重组间的差异比较

表2 血脂指标在非频繁急性加重表型组和频繁急性加重表型组中的差异比较

表3 频繁急性加重表型影响因素相关性分析

血脂代谢异常通常认为是心脑血管疾病的重要危险因素，大约有50%的COPD患者死于心脑血管疾病，但一些研究认为，在各种慢性病状态中可以观察到传统的心血管危险因素与该疾病患者的临床结果之间存在矛盾关联。这种矛盾关联被称为“逆流行病学”，是指生存结果与传统心血管危险因素(例如肥胖、高血压和高胆固醇)之间的自相矛盾和违反常理的流行病学关联[12]。我们的研究发现，频繁急性加重表型组的血清胆固醇水平明显低于非频繁急性加重表型组，对频繁急性加重表型的发生有显著影响。血清胆固醇是一种保护因素，与频繁急性加重表型的发生呈负相关。由此看来，针对一般人群的胆固醇最佳控制目标可能不适合频繁急性加重表型COPD患者等特殊人群。然而，目前COPD频繁急性加重表型的血脂代谢异常的机制尚未十分明确。

近年来，越来越多的研究发现COPD不仅是一种肺部疾病，而且常伴随许多肺外表现，例如心血管疾病、营养不良、代谢紊乱等[13]。COPD患者中血脂代谢异常的比例逐渐升高[14]。相较于频繁急性加重表型患者，非频繁急性加重表型患者的血脂水平更高，其可能的机制为：(1)血脂异常是营养不良的表现形式之一[15]，原因是能量消耗增加且摄入减少，可以反映COPD晚期阶段的分解代谢状态；(2)脂肪组织通过释放多种脂肪因子参与全身性炎症的发展，具有促炎和抗炎活性的脂肪因子(包括瘦素和脂联素)调节异常，可能会导致COPD全身性炎症的发展[16]；(3)肺表面活性物质最近被认为在COPD的发病机制中起着重要作用，如维持肺泡结构，由于胆固醇是肺表面活性物质的一种成分，因此有研究认为低胆固醇水平会损害这种功能[17]；(4)有研究表明，血清脂蛋白与感染性药物结合可能有改善内毒素的作用，从而降低AECOPD的严重程度。反过来说，高胆固醇水平可能影响COPD患者的长期生存，减少急性发作的次数[17]；(5)三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)是介导肺组织细胞胆固醇外流的重要途径，有研究发现，ABCA1抑制COPD患者的气道平滑肌细胞的增殖和迁移，同时抑制气道平滑肌细胞释放IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子[18]。因此，ABCA1通过胆固醇外流方式调节肺部炎症的同时可能会引起血清胆固醇的升高。

总而言之，COPD是一种异质性疾病，具有不同的发病机制和表型。高脂血症常常认为是心脑血管疾病的危险因素，但我们的研究发现，血清胆固醇与频繁急性加重表型的发生呈负相关，因此应从基础科学到临床实践中努力阐明COPD与血脂异常之间的关系。 本研究存在以下不足：一是回顾性研究存在局限性且无法控制的混杂因素会影响结果；二是急性加重次数的评估存在主观性，容易产生信息偏倚导致结果误差。上述不足有待日后的研究加以改进。