右正中神经刺激对创伤性颅脑损伤所致意识障碍的影响

赵 坤，刘爱贤

首都医科大学附属北京康复医院，北京100144

创伤性颅脑损伤是临床常见危急重症之一，主要由外界暴力作用于头部所致。近年来随着医疗技术的进步，严重创伤性颅脑损伤的死亡率明显降低，但大部分存活者出现程度不一的意识障碍，明显影响患者的生活质量［1］。既往研究报道，长期意识障碍容易增加尿道感染、肺部感染等并发症风险，导致不良预后［2］。目前创伤性颅脑损伤所致意识障碍缺乏特异性的促醒药物治疗，临床研究表明神经刺激在意识障碍治疗中有一定的疗效［3］。其中右正中神经刺激具有无创、操作简便、毒副作用少等特点，能够激活神经核团，增加局部脑血流量和脑电活动，近年来已广泛开展于意识障碍的促醒治疗［4］。动物试验也证实右正中神经刺激可增强意识障碍大鼠的兴奋性，减少植物状态小鼠的昏迷时长，减少并发症［5］。尽管右正中神经刺激在意识障碍中的作用已有报道，但缺乏系统研究。本研究主要分析右正中神经刺激在创伤性颅脑损伤所致意识障碍中的临床疗效及对预后的影响，并研究可能的作用机制。

1 临床资料

1.1 病例选择标准

1.1.1 纳入标准 ①头部伴明确外伤史，经CT、MRI等检查确诊为颅脑损伤，且处于意识障碍状态；② 生命体征平稳，且颅内情况平稳；③格拉斯哥昏迷指数（GCS）3～8分；④ 意识障碍时间 3～7 d；⑤年龄 22～62 岁［6］。

1.1.2 排除标准 ①其他所致意识障碍因素；②严重脑萎缩、脑积水；③ 严重心律失常；④ 重要脏器功能衰竭；⑤ 既往严重慢性疾病史；⑥精神障碍疾病史；⑦近期接受抗癫痫、抑郁等抗精神药物治疗；⑧妊娠或哺乳阶段妇女。

1.2 一般资料

选择2017年3月—2019年1月在我院接受治疗的92例创伤性颅脑损伤所致意识障碍患者，依据随机数字表法将92例患者从1号开始编号至92号，于随机数字表中的任一行任一列开始，以此读取3位数作为随机数录入编号下面；再将全部选出的随机数从小到大进行编序号（随机数相同的按照先手顺序编号），记录在第3行；规定序号1～46为对照组，序号47～86为试验组，每组46例。本研究均征得所有患者家属知情同意，且通过医院伦理委员会批准（2020bkkyLW003）。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 予以常规促醒康复治疗，包含促醒药物、高压氧、运动、嗅觉、触觉、视觉及听觉刺激等；并在此基础上予以针灸治疗。选穴：百会、四神聪、内关和阴郄穴，其中四神聪均向百会方向斜刺，快速捻转200次／min以上；内关和阴郄穴均直刺，予提插捻转法，留针30 min。每天1次，4周为1个疗程。

2.1.2 试验组 在对照组基础上联合右正中神经刺激治疗，于患者右前臂腹侧腕横纹上2 m处放置皮肤电极，另一极放置于鱼际处，选择方波，频率设置为 40 Hz，刺激强度20 mA，波宽300 ms，每1 min工作 20 s，静息 40 s，每天进行电刺激8 h，持续治疗4周。

2.2 观察指标

于治疗前及治疗4周时采集患者脑脊液，用放射免疫法检测去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（dopamine，DA）和 β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）浓度。于治疗前及治疗3个月时采用经颅多普勒超声测定大脑动脉收缩期平均血流速度（mean blood flow velocity，VM）、血流流动速度（blood flow velocity，VS）和搏动指数（pulsatility index，PI）。 临床评分于治疗前及治疗3个月时进行，脑电图（electroencephalogram，EEG）评分按照EEG二分法进行。听觉脑干诱发电位（auditory brainstem response，ABR）评分分为重度异常、中度异常、轻度异常及正常，分别记为 1、2、3、4 分。 格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分包含运动、语言、睁眼3个方面，3～8分表示重度昏迷，9～12分表示中度昏迷，13～44分表示轻度昏迷。预后评价于治疗后6个月依据格拉斯哥结局评价（Glasgow Outcome Scale，GOS）进行，5分表示恢复良好，4分表示中度残疾，3分表示重度残疾，2分表示植物状态，1分表示死亡［7-8］。

2.3 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料服从正态分布用（±s）表示，选用独立样本t检验；计数资料以（n，%）表示，用χ2检验或连续矫正比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2组治疗前后神经递质水平比较见表2。

表2 2组治疗前后神经递质水平比较（±s）Table 2 Comparison of neurotransmitter levels before and after treatment between two groups （±s）

表2 2组治疗前后神经递质水平比较（±s）Table 2 Comparison of neurotransmitter levels before and after treatment between two groups （±s）

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

N E／（p g／m L）D A／（p g／m L）β-E P ／（p m o l／L）组别对照组试验组n 治疗后2 8 1.7 7±3 5.2 7 1）3 0 1.8 6±3 9.1 4 1）2）4 6 4 6治疗前2 6 5.1 0±3 3.8 3 2 7 7.9 4±3 0.1 2治疗后3 0 1.8 8±3 6.0 1 1）3 4 1.0 3±4 0.2 9 1）2）治疗前2 6 1.0 7±2 9.7 5 2 5 4.8 6±3 2.1 6治疗前2 9.0 1±3.4 2 2 7.8 8±3.8 1治疗后2 0.1 9±3.1 1 1）1 4.0 3±2.1 6 1）2）

3.2 2组治疗前后脑血流动力学比较见表3。

表3 2组治疗前后脑血流动力学比较（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamics before and after treatment between two groups （±s）

表3 2组治疗前后脑血流动力学比较（±s）Table 3 Comparison of cerebral hemodynamics before and after treatment between two groups （±s）

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

组别对照组试验组n V M ／（c m ／s）V S ／（c m ／s）P I 4 6 4 6治疗前4 6.1 2±4.2 8 4 4.8 3±4.7 9治疗后5 2.1 8±6.2 1 1）5 8.0 3±7.9 5 1）2）治疗前8 1.7 3±1 2.1 5 8 3.1 9±1 0.3 4治疗后8 7.4 5±1 2.1 8 1）9 4.0 1±1 4.1 9 1）2）治疗前0.6 3±0.0 8 0.6 5±0.0 7治疗后0.5 7±0.0 7 1）0.5 1±0.0 6 1）2）

3.3 2组治疗前后临床评分比较见表4。

表4 2组治疗前后临床评分比较（±s） 分Table 4 Comparison of clinical scores before and after treatment between two groups （±s）Scores

表4 2组治疗前后临床评分比较（±s） 分Table 4 Comparison of clinical scores before and after treatment between two groups （±s）Scores

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。Note:Compared with before treatment,1)P＜0.05;Compared with the control group,2)P＜0.05.

组别对照组试验组n E E G A B R G C S 4 6 4 6治疗前2.6 9±0.3 1 2.5 6±0.3 9治疗后7.7 3±1.0 8 1）9.5 8±1.4 2 1）2）治疗前1.2 1±0.1 8 1.2 5±0.1 5治疗后2.7 5±0.3 2 1）3.4 8±0.4 7 1）2）治疗前6.1 7±0.8 5 6.4 9±0.8 1治疗后8.9 5±1.2 9 1）1 2.0 1±1.6 5 1）2）

3.4 2组不良反应比较

2组均有肺部感染、消化道出血、颅内出血和间脑发作综合征发生，2组间总发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 5。

表5 2组不良反应比较（n，%）Table 5 Comparison of adverse reactions between two groups （n，%）

3.5 2组预后情况比较

试验组预后情况优于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 2组预后情况比较（n，%）Table 6 Comparison of prognosis between the two groups （n，%）

4 讨 论

近年来，创伤性颅脑损伤的发生率呈上升趋势，颅脑损伤后大部分患者有一定程度的意识障碍，部分患者可处于长期昏迷或植物状态，已成为影响患者生存质量的主要原因［9］。调查研究显示，意识障碍时间和创伤性颅脑损伤患者死亡率呈正相关。因此对创伤性颅脑损伤意识障碍进行促醒，并恢复其功能，能够降低患者致残率及死亡率［1］。高压氧是目前较为有限的促醒疗法之一，但创伤性颅脑损伤患者早期容易合并一定程度的活动性出血、高热等症状，故高压氧的应用有一定限制［10］。

意识障碍属中医“厥证”“昏厥”范畴，针刺可加快机体血液循环，增加脑内侧支循环，增强脑细胞的供氧、供血能力，促进坏死神经元周边区水肿，利于星形胶质细胞增殖，促进功能恢复。相关研究报道，对于意识障碍患者给予醒脑开窍针法能够明显降低患者脑氧利用率，保持脑氧供需平衡［11］。百会和四神聪穴主醒脑开窍，辅以内关和阴郄穴养心调神、活血养血、理气和中，诸穴合用，可达行气活血、疏通经络、醒脑开窍之功［12］。本研究结果显示，对照组治疗后恢复良好率相对较低，提示其临床疗效仍有待提高。

现代康复理论研究表明，创伤性颅脑损伤后中枢系统的功能具有可塑性和重组能力，适当刺激后有利于神经的再次支配［13］。近年来，神经电刺激疗法在意识障碍促醒的基础研究和应用上有一定进步。深部脑刺激、迷走神经电刺激作为有创疗法，其疗效尚未明确，且缺乏大样本、多中心数据。右正中神经为中枢神经系统的外周门户，而右正中神经刺激作为周围神经刺激技术，其操作简便、安全无创，近年来其对颅脑损伤后意识障碍的促醒效果已有研究报道，但作用机制尚未明确［14］。右正中神经刺激能够作用于脑干网状上行激活系统，保持大脑皮质的兴奋状态，刺激大脑皮质各部神经元，促进乙酰胆碱的释放，维持大脑皮质的觉醒状态［15］。王士强等［16］研究证实，右正中神经刺激不仅有利于有害物质的清除，且可促进神经细胞营养物质运输，促进受损脑组织的修复，利于意识恢复。神经递质在维持意识清醒上有重要作用，NE蓝斑神经元在觉醒时的活性较高，其激动剂可促进觉醒，抑制睡眠［17］。DA通路主要调控觉醒、运动、执行行为等功能，通过增强DA浓度能够利于患者认知及觉醒状态的改善。β-EP为强烈的阿片受体激动剂，能够抑制中枢及外周神经递质的释放及神经元的电生理活性，导致中枢神经系统紊乱，加剧病情，其水平和患者意识障碍程度呈正相关。本研究结果显示，实验组经右正中神经刺激后NE、DA水平相对较高，β-EP水平明显下降，提示其可调节机体神经递质的分泌，可能是促进苏醒的机制之一。

有关研究报道，右正中神经刺激可显著改善意识障碍患者大脑中动脉、椎-基底动脉的血流灌注，增加脑干血供量，减轻脑组织缺血缺氧状态，促进网状结构功能的恢复，从而促进昏迷患者的觉醒［18］。进一步分析发现，实验组治疗后脑血流动力学显著改善，提示右正中神经刺激能够改善血流灌注量，为意识障碍患者的促醒治疗提供条件。客观的神经生理学指标能够辅助意识障碍患者促醒治疗的疗法评价，ABR较视觉诱发电位、体感诱发电位更为成熟，是评价脑干功能的有效指标［19］。EEG的波形改变和患者意识状态有直接关联，可反映大脑皮质活动情况，与ABR结合能够更为直观、准确地反映患者意识障碍恢复情况。GCS评分是临床上评价患者昏迷程度的典型指标，有较高的信效度。本研究数据显示，2组治疗后患者ABR、EEG及GCS评分均有改善，且试验组变化更为明显，提示右正中神经刺激在创伤性颅脑损伤所致意识障碍患者中的促醒作用［20］。安全性显示，2组均有少数患者发生不良反应，但试验组发生率较对照组无显著差异，表明其安全性高，未增加患者的不良反应。预后情况分析发现，试验组恢复良好率较对照组高，说明其在创伤性颅脑损伤所致意识障碍预后改善中有一定优势。

综上所述，右正中神经刺激对创伤性颅脑损伤所致意识障碍患者有积极的促醒作用，可调节神经递质释放，改善脑血流量和脑电活动，降低致残率。