复方甘草酸苷与孟鲁司特钠联合治疗儿童过敏性紫癜的效果及对TLRs、S-100和尿微量蛋白水平的影响△

危松青 王曼知 刘 麟 李兰英 刘晓燕（长沙市中心医院儿科 长沙 410011）

近年来儿童过敏性紫癜的发生率显著上升，流行病学研究显示，儿童过敏性紫癜的发病率可超过673/10000[1]。临床上儿童过敏性紫癜的发生不仅可以导致皮肤黏膜损害，还能够影响肝肾功能，增加多器官功能衰竭的发生风险[2]。

现阶段临床上采用抗过敏性药物辅助治疗过敏性紫癜，孟鲁司特钠等能够通过对于H型受体的拮抗作用，改善体内的迟发性过敏反应，抑制炎症因子激活导致的皮肤黏膜的损伤[3]。但单纯孟鲁司特钠治疗的临床局限性较为明显，孟鲁司特钠治疗后病情缓解率仍然较低，治疗后的关节功能损伤或者肝肾功能累及的表现仍然较为明显[4]。复方甘草酸苷能够通过抑制体内炎症因子的激活，降低变态反应，进而辅助治疗儿童过敏性紫癜。部分研究者报道了复方甘草酸苷辅助治疗儿童过敏性紫癜的临床效果，认为复方甘草酸苷能够显著提高治疗总体有效率，改善皮肤黏膜损伤性表现[5]，但缺乏对于肝肾功能损伤或者白细胞介素（interleukin-33，IL-33）、酸性钙结合蛋白（S-100）、补体 C3 及尿微量清蛋白、尿白三烯E4（LTE4）等因子的表达研究。为了指导临床上儿童过敏性紫癜的诊疗，本次研究收集病例，探讨复方甘草酸苷与孟鲁司特钠联合治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：回顾性选取2015年12月—2017年12月长沙市中心医院儿科收治的过敏性紫癜患儿124例，根据治疗方法不同分为对照组和观察组。对照组62例，男性29例，女性33例；年龄4～13 岁，平均年龄（9.25±2.59）岁；病程 10～60 d，平均病程（35.22±9.98）d。观察组62例，男性32例，女性30例；年龄4～13岁，平均年龄（9.30±2.64）岁；病程 10～60 d，平均病程（35.28±10.04）d。纳入标准：①符合中华医学会制定的关于过敏性紫癜诊断标准[6]；②年龄4～13岁；③未应用糖皮质激素或抗凝治疗。排除标准：①合并过敏性疾病、先天性免疫缺陷病及血液系统疾病；②合并严重心、肝、肾等重要器官疾病；③合并恶性肿瘤、急慢性感染性疾病及神经异常；④对本研究药物过敏。两组一般资料比较，具有均衡性（P＞0.05）。

1.2 治疗方法：对照组口服孟鲁司特钠片（杭州默沙东制药有限公司，批号：20085978），5 岁以下按照 4 mg/d 进行口服，1 次/d，5岁以上按照5 mg/d进行口服，1次/d；观察组在口服孟鲁司特钠片治疗的同时，联合复方甘草酸苷（四环药业股份有限公司，批号：20110496），5 mL加入500 mL葡萄糖溶液静脉滴注，1次/d，连续治疗7 d。

1.3 观察指标及检测方法：记录两组治疗后临床症状消失时间，观察两组治疗期间不良反应发生情况。检测两组治疗前后尿微量清蛋白、尿LTE4、IL-33、S-100蛋白、C3水平及TLRs分子表达情况。

采集入院后静脉血（或者中段清洁尿液），离心后收集上清液，采用免疫发光法检测IL-33、S-100蛋白、C3及TLRs水平，检测仪器为美国Bio-Bad全自动酶标仪，配套试剂盒购自罗氏检测公司；采用全自动生化法检测尿微量清蛋白、尿LTE4，配套试剂盒购自南京碧云天生物检测公司。

1.4 统计学方法：数据统计分析采用SPSS19.0，尿微量清蛋白等计量指标采用均数±标准差（±s）进行描述，采用独立样本t检验；治疗期间不良反应等计数资料采用例数进行描述，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床症状消失时间比较：观察组关节肿痛、腹痛和皮疹消退时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗后临床症状消失时间比较（±s，d）

表1 两组治疗后临床症状消失时间比较（±s，d）

组别 例数 关节肿痛消退时间 腹痛消失时间 皮疹消退时间对照组观察组62 62 tP 4.23±2.40 3.52±2.02 1.782 0.039 7.69±2.58 4.12±1.75 9.017 0.000 17.21±4.21 13.38±4.82 4.712 0.000

2.2 两组治疗前后尿微量清蛋白、尿LTE4水平情况：治疗前，两组尿微量清蛋白、尿LTE4水平比较无显著差异（P＞0.05）。治疗后，两组尿微量清蛋白、尿LTE4较治疗前下降，观察组尿微量清蛋白、尿 LTE4水平低于对照组（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组治疗前后尿微量清蛋白、尿LTE4水平情况（±s）

表2 两组治疗前后尿微量清蛋白、尿LTE4水平情况（±s）

组别 例数尿微量清蛋白（mg/L）tP尿LTE4（ng/mL）tP治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察6214.9180.00021.6520.000组tP 62 23.65±3.10 23.55±3.26 0.175 0.431 15.29±3.14 12.50±2.67 5.330 0.000 20.6480.000 701.25±105.98 698.63±110.35 0.135 0.446 264.36±61.47 221.36±52.41 4.191 0.000 30.7620.000

2.3 两组治疗前后TLRs分子表达情况：治疗前，两组TLRs分子表达水平比较无显著差异（P＞0.05）。治疗后，两组TLR2、TLR5表达水平较治疗前下降，观察组TLR2、TLR5表达水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。2.4两组治疗前后IL-33、S-100蛋白、C3水平情况：治疗前，两组IL-33、S-100蛋白、C3水平比较无显著差异（P＞0.05）。治疗后，两组IL-33、S-100蛋白、C3水平较治疗前下降，观察组IL-33、S-100蛋白、C3水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表3 两组治疗前后TLRs分子表达情况（±s）

表3 两组治疗前后TLRs分子表达情况（±s）

组别 例数TLR2 t P TLR5 t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察624.9520.0005.1510.000组 tP 62 1.752±0.026 1.751±0.030 0.198 0.422 1.562±0.301 1.213±0.291 6.534 0.000 14.4810.000 1.982±0.502 1.976±0.511 0.066 0.474 1.550±0.429 1.320±0.325 3.365 0.001 8.5290.000

表4 两组治疗前后IL-33、S-100蛋白、C3水平情况（±s）

表4 两组治疗前后IL-33、S-100蛋白、C3水平情况（±s）

组别 例数IL-33（ng/L）S-100蛋白（μg/L）C3（g/L）t P t P t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察6249.0540.0004.1440.00015.1880.000组 t P 62 589.63±22.54 584.69±23.98 0.849 0.200 385.69±23.74 312.58±20.14 18.491 0.000 68.4200.000 0.23±0.11 0.22±0.10 0.530 0.299 0.17±0.03 0.13±0.08 3.686 0.000 5.5340.000 3.68±0.55 3.70±0.52 0.208 0.418 2.11±0.60 1.32±0.61 7.270 0.000 23.3800.000

2.5 两组不良反应情况比较：治疗期间，对照组和观察组各发生1例嗜睡，观察组出现1例胃肠道反应，两组均未发生其他不良反应。嗜睡、胃肠道反应等不良反应在停药后均消失，观察组不良反应发生率（3.23%）与对照组（1.61%）比较，差异无统计学意义（χ2=0.342；P=0.559）。

3 讨论

儿童过敏性紫癜的发生主要考虑与变态反应的发生有关，特别是在合并有自身免疫功能紊乱的儿童中，过敏性紫癜的发生率可进一步升高[2，7]。儿童过敏性紫癜病情进展能够在下列几个方面影响儿童的临床预后[8，9]：①儿童过敏性紫癜的发生能够导致肝肾功能损伤，增加了慢性肾小球肾炎的发生风险；②儿童过敏性紫癜的发生能够导致全身微小血管的病变。临床上采用孟鲁司特钠治疗后，可以显著抑制体内的变态反应，拮抗补体成分过度激活导致的自身皮肤黏膜的损伤。但多项囊括了单中心的临床随机对照研究认为，儿童过敏性紫癜采用孟鲁司特钠治疗后，病情缓解率不足46%，治疗后的皮肤真皮层损伤的风险仍然较高[10]。临床上寻找可靠而有效的辅助治疗药物，对于改善儿童过敏性紫癜的临床结局具有重要的价值。

复方甘草酸苷抑制机体的局部过敏坏死反应，基础领域的研究认为，复方甘草酸苷还能与花生四烯酸代谢途径的启动酶——磷脂酶A2（phosphohpase A2）结合，抑制下游脂氧合酶的激活，降低下游IL-6或者1L-10的上调程度。复方甘草酸苷对于白三烯受体的拮抗作用，能够抑制体内MAPK炎症性信号通路的激活，减轻机体的炎症性损伤表现[11]。部分研究者报道了复方甘草酸苷辅助治疗过敏性紫癜的临床效果，认为复方甘草酸苷辅助治疗后，能够显著改善皮损表现，并改善肝肾功能[12，13]，但对于IL-33、S-100蛋白、C3等指标的分析研究不足。

观察组治疗后的关节肿痛、腹痛和皮疹消退时间均明显短于对照组，差异较为明显，提示复方甘草酸苷对于儿童过敏性紫癜的临床治疗价值，通过荟萃国内外相关临床研究，笔者认为主要与下列几个方面的机制有关[14]：①复方甘草酸苷能够通过抑制体内炎症细胞的表达，减轻对于真皮下组织的浸润和损伤；②复方甘草酸苷能够降低补体成分的激活程度，减少自身免疫性复合物在真皮层的沉积。胡小霞等[15]研究者也认为，复方甘草酸苷辅助治疗过敏性紫癜后，病情缓解率可平均上升27%，同时复方甘草酸苷治疗干预时机越早或者治疗疗程越长，治疗后皮损症状的改善程度更高。LTE4是评估体内氧化应激性反应的重要指标，治疗后的观察组尿LTE4或者尿蛋白水平均明显下降，提示复方甘草酸苷对于肾功能的保护作用，这主要由于复方甘草酸苷能够减轻病理性损伤因子对于肾脏基底膜的损伤，保护肾小球滤过膜的滤过功能[16-18]。Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是评估体内自身免疫功能的重要指标，TLRs的上升能够通过激活抗原提呈反应，诱导自身T淋巴细胞激活导致的组织损伤，观察组治疗后的TLRs均明显低于对照组，提示复方甘草酸苷对于过敏性紫癜治疗作用，这主要由于复方甘草酸苷能够影响肥大细胞或者T淋巴细胞的膜稳定性，降低其过度活化导致的皮肤黏膜损伤[19，20]。IL-33、S-100蛋白、C3是评估体内炎症性损伤或者补体成分激活的重要指标，观察组治疗后的IL-33、S-100蛋白、C3均明显低于对照组，进一步提示复方甘草酸苷对于体内炎症反应的抑制作用。

本次研究的创新性在于探讨了复方甘草酸苷辅助治疗后体内的IL-33、S-100蛋白、C3等指标的改变。综上所述，复方甘草酸苷与孟鲁司特钠联合治疗儿童过敏性紫癜可加快临床症状的消退，降低TLRs分子的表达，且安全性高，能有效预防早期肾损害，值得临床推广。