血塞通胶囊联合α⁃硫辛酸治疗气虚血瘀证2型糖尿病周围神经病变疗效及对血清肿瘤坏死因子⁃α、白细胞介素⁃1β的影响

张鸿秋，朱虹霞

作者单位：阜阳市人民医院，a城南门诊，b中心功能室，安徽 阜阳236003

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是导致糖尿病足的危险因素也是糖尿病病人致残的主要因素[1]。DPN的发病与糖尿病病程关系密切，随着病程的延长，发病率同步上升[2]。中医学认为，DPN归属于“筋痹”“血痹”“痿证”“脉痹”等范畴[3]。当前，DPN的临床治疗尚无令人满意的效果。血塞通胶囊与α-硫辛酸分别具有治疗DPN的作用，然而二者联合用药治疗DPN气虚血瘀证候病人临床疗效与安全性尚未报道。本研究通过观察血塞通胶囊与α-硫辛酸注射液联合治疗气虚血瘀证DPN病人临床疗效与安全性以及对病人血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）的影响，为临床治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病人选自2016年10月至2018年10月在阜阳市人民医院中医科、内分泌科门诊及住院进行治疗的2型DPN病人80例，按就诊顺序将所有受试对象采用随机数字表法分为治疗组和对照组，各40例。对照组，男19例，女21例，年龄（53.90±4.70）岁，病程（10.90±2.60），HbA1C（6.95±0.89）%；治疗组，男21例，女19例，年龄（55.40±4.40）岁，病程（10.30±2.30），HbA1C（7.11±0.81）%，两组性别比较，差异无统计学意义（χ2＝0.021，P＝0.962）；两组年龄、病程、HbA1C比较，差异无统计学意义（t＝0.084、0.038、0.046，P＝0.494、0.823、0.758）。两组基线资料具有可比性。本项研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，病人或近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断标准[4]：①根据1999年WHO 2型糖尿病诊断标准，明确2型糖尿病患病史；②因2型糖尿病所致的周围神经病变；③相关临床症状和体征表现与DPN相一致；④有症状（肢体麻木、疼痛、感觉异常表现等）病人，压力觉、震动觉、针刺痛觉、温度觉、踝反射5项检查中有任何1项异常表现；没有症状病人，5项检查中任何2项异常表现，均诊断DPN；⑤神经肌电图检查显示双下肢感觉、运动神经传导速度减慢。

1.3 中医辨证标准 气虚血瘀证诊断标准[5-6]：①符合DPN诊断标准；②气虚血瘀证。主症：四肢麻木有蚁行感、疼痛感，多为刺痛，下肢多见，夜间明显，神疲倦怠乏力，气短懒言，动则汗出；次症：口干多饮，小便频数，腹泻或便秘，舌质淡暗，或有瘀点，苔薄白，脉细涩。上述主症加次症具备2项，参照舌脉即可确诊。

1.4 纳入标准 ①符合上述诊断西医标准与中医辨证标准；②年龄范围为30～70岁；③糖化血红蛋白≤8.5%；④签署知情同意书。

1.5 排除标准 ①引发周围神经病变发生的其他类型疾病病人；②1型糖尿病等特殊类型糖尿病病人；③合并有严重的心脑血管疾病、药物性周围神经炎、凝血功能障碍、出血性疾病、骨质增生等其他严重疾病以及严重心、肝、肾功能不全病人；④肢体皮肤有破溃、水肿、足背动脉搏动明显减弱或消失病人；⑤严重的糖尿病急慢性并发症病人；⑥过敏体质、精神病及认知障碍病人；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧有吸毒或酗酒史病人。

1.6 临床疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]：“显效”表现为四肢疼痛或麻木得到显著缓解，深感觉、浅感觉基本可以达到正常水平，MCV和SCV比治疗前增长超过5 m/s或恢复正常水平；“有效”表现为四肢疼痛和麻木均有所减轻，深感觉、浅感觉比治疗前敏感，MCV和SCV比治疗前增长小于5 m/s；“效差”即四肢疼痛和麻木稍有减轻但不明显，深感觉、浅感觉及神经肌电图较治疗前均无明显改善；“无效”即四肢疼痛和麻木较治疗前无变化，深感觉、浅感觉及神经肌电图较治疗前均无任何改变。

总有效率＝（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.7 治疗方法 两组病人均给予运动量、控制饮食等一般生活方式干预及西药降糖治疗。控制空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＜10 mmol/L，糖化血红蛋白≤7.5%。若同时患有高血压的病人予以降压药将血压控制在140/90～110/60 mmHg。对照组：给予静脉滴注α-硫辛酸注射液600 mg+生理盐水250 mL，1次/天，共12周。治疗组：予以静脉α-硫辛酸注射液600 mg（奥力宝，德国史达德大药厂，生产批号62703）+生理盐水250 mL滴注，1次/天，同时服用血塞通胶囊（云南维和药业股份有限公司，生产批号120474）0.1 g，3次/天，共12周。两组均不再使用其他治疗DPN的药物。

1.8 观察指标

1.8.1 神经传导速度测定 两组病人治疗前后，采用神经电检诊仪（上海海神医疗电子仪器有限公司，型号规格：NDI-200P+），检测主侧正中神经和腓总神经的MCV与SCV[7]。

1.8.2 多伦多临床评分系统（TCSS）评分[8]两组病人治疗前后，进行多伦多临床评分系统评分，包括神经症状、神经反射与感觉功能三个维度，总分为19分，评分等级分为：无症状（0～5分），轻度（6～8分），中度（9～11分），重度（12～19分）。

1.8.3 中医证候评分[5]参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》制定症状分级量化表。主要指标为：肢体麻木、刺痛、倦怠乏力、气短懒言、动则多汗、肌肤甲错；次症指标：口干多饮，小便频数，腹泻或便秘；舌质淡暗或有瘀点，舌苔薄白，脉细涩。进行症状分级量化：正常：计0分、轻度：计2分、中度：计4分、重度：计6分。

1.8.4 血清TNF-α、IL-1β水平检测 两组病人于治疗前、治疗6周、12周，分别在清晨空腹条件下，抽取3 mL肘静脉血。利用ELISA法检测血清TNF-α、IL-1β水平。

1.8.5 安全性指标观察 两组病人治疗前后，检测血、尿、大便常规及心电图，进行用药期间不良反应等安全性观察。

1.9 统计学方法 统计学分析使用SPSS 14.0统计软件进行统计学分析。计量资料用表示，计数资料采取χ2检验，组间比较采用方差分析，治疗前后比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较 治疗组总有效率87.5%，对照组总有效率67.5%。治疗组的疗效相比于对照组改善明显（P＜0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后神经传导速度的比较 两组治疗前神经传导速度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组和对照组的MCV和SVC均比治疗前有所提高（P＜0.05），并且治疗组的传导速度提高更明显（P＜0.05），见表2。

表1 糖尿病周围神经病变（DPN）80例临床疗效比较/例（%）

表2 糖尿病周围神经病变（DPN）80例治疗前后神经传导速度比较/（m/s，）

表2 糖尿病周围神经病变（DPN）80例治疗前后神经传导速度比较/（m/s，）

注：MCV为运动神经传导速度，SCV为感觉神经传导速度

images/BZ_186_241_1001_1191_1119.png对照组治疗前治疗后t值P值治疗组治疗前治疗后t值P值两组比较t值，P值治疗前治疗后 40 41.1±2.2 43.9±2.8 2.734 0.046 36.8±2.6 40.1±2.9 4.353 0.035 36.8±2.7 38.6±2.2 3.757 0.044 28.6±2.6 31.8±2.8 2.344 0.048 40 41.5±3.1 46.9±3.5 4.342 0.033 37.1±2.2 43.8±2.5 4.415 0.031 34.3±2.4 42.2±2.6 6.276 0.027 29.1±2.1 34.5±2.3 5.131 0.014 0.038，0.578 7.375，0.034 0.078，0.734 8.367，0.025 0.046，0.532 6.865，0.036 0.054，0.867 10.436，0.021

2.3 两组病人治疗前后TCSS评分和中医证候评分比较 比较治疗前两组TCSS评分及中医证候评分，均差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 糖尿病周围神经病变（DPN）80例治疗前后TCSS评分及中医证候评分比较/（分，）

表3 糖尿病周围神经病变（DPN）80例治疗前后TCSS评分及中医证候评分比较/（分，）

注：TCSS为多伦多临床评分

images/BZ_186_238_2277_1192_2336.png对照组治疗前治疗后t值P值治疗组治疗前治疗后t值P值两组比较t值，P值治疗前治疗后40 10.2±3.1 8.6±2.9 5.975 0.013 13.6±2.6 9.4±3.1 6.574 0.004 40 10.1±2.9 7.2±3.0 10.537 0.000 13.7±2.8 7.5±2.4 12.342 0.000 0.035，0.872 7.315，0.044 0.075，0.686 4.462，0.042

2.4 治疗前后两组病人血清TNF⁃α、IL⁃1β变化情况的比较 治疗前，两组病人的血清TNF-α、IL-1β水平差异无统计学意义（P＞0.05）；两组病人随着治疗时间的延长，血清中的TNF-α、IL-1β水平逐渐降低（P＜0.05），且治疗组TNF-α、IL-1β水平均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 糖尿病周围神经病变（DPN）80例治疗前后血清TNF-α、IL-1β变化情况的比较（，mg/L）

表4 糖尿病周围神经病变（DPN）80例治疗前后血清TNF-α、IL-1β变化情况的比较（，mg/L）

注：TNF-α为血清肿瘤坏死因子-α、1L-1β为白细胞介素-1β

images/BZ_186_1286_745_2240_805.png对照组治疗前6周12周与治疗前比较t值，P值6周12周治疗组治疗前6周12周与治疗前比较t值，P值6周12周两组比较t值，P值治疗前6周12周40 38.9±6.1 32.6±4.5 28.5±3.4 28.6±3.4 23.9±2.0 16.6±1.9 8.153，0.023 3.172，0.017 4.542，0.004 6.135，0.000 40 37.6±5.3 28.2±2.7 19.8±3.2 27.3±3.1 18.5±2.1 11.3±2.0 7.853，0.000 9.764，0.000 7.474，0.000 8.573，0.000 0.245，0.759 3.634，0.042 4.361，0.000 0.464，0.652 3.576，0.023 2.495，0.000

2.5 不良反应 在治疗过程中，治疗组和对照组均未出现明显的不良反应和副作用。在治疗结束时，两组病人均复查肝功能和肾功能，两组病人均未见异常。

3 讨论

典型的DPN是一种慢性对称、病程依赖、多发性的神经病，主要临床症状为四肢远端感觉障碍与运动障碍，表现为四体麻木、疼痛、灼热等异常感觉，腱反射减退消失、肌肉无力和萎缩等[4，6]。DPN中医病机主要为本虚标实，以气虚、阴虚、阳虚为本，以瘀血、痰浊阻络为标，血瘀以其不同程度贯穿于整个病程的始终[9]。DPN主要证型为气虚血瘀证、阴虚血瘀证、阳虚寒凝证、湿热阻络证、肝肾亏虚证、痰瘀阻络证[6]，中医流行病学研究发现，证型分布上为气虚血瘀证＞阴虚血瘀证＞痰瘀阻络证＞肝肾亏虚证，与年龄、病程有内在联系，与性别无相关性[10-11]。

针对DPN的临床上尚无令人满意的治疗方法与疗效，早期诊断加以控制可延缓病情发展。DPN主要治疗方法是控制高血糖与代谢综合征基础上抑制醛糖还原酶活性、抗氧化应激、营养神经等对因治疗以及干预伴发症状的对症治疗。中医防治DPN注重辨证论治。α-硫辛酸是一种作用很强的代谢抗氧化物，针对糖尿病及其并发症具有积极的防治作用[12]。既往研究显示α-硫辛酸治疗DPN临床疗效良好且安全性高，能有效改善神经传导功能[13]。血塞通胶囊的主要成分是三七总皂苷，具有活血化瘀、通脉活络功效，在改善能量代谢障碍、清除自由基、抗氧化耐缺氧、抗炎、提高免疫力、抗纤维化、抗衰老、消炎镇痛等方面具有显著作用[14-15]。血塞通治疗DPN已有相关报道，且具有较好疗效[16-17]。“气虚生毒”引发机体免疫调节功能，加强免疫防御，形成微炎症状态[18]，加剧DPN发生发展。α-硫辛酸具有很强的抗炎抗氧化作用，改善机体炎症状态，改善糖尿病血管并发症的损害，增强正气，而血塞通胶囊活血化瘀，气随血行，二药合用对气虚症状具有改善作用。本研究结果显示血塞通胶囊联合α-硫辛酸能明显改善DPN病人的肢体麻木、疼痛、感觉异常的周围神经症状，同时改善病人倦怠乏力、气短懒言、动则多汗等气虚血瘀症状，提高病人的神经传导功能。糖尿病及其并发症的发生与炎症反应有着密切的联系。针对炎症反应的治疗手段能延缓糖尿病的进程，其治疗效果逐渐被得到确认[19-20]。炎性因子介导的慢性炎症反应参与糖尿病周围神经病变的发生发展。研究发现，DPN病人体内血清TNF-α、IL-1与IL-6显著升高[21]。硫辛酸能直接或间接的抑制慢性炎症反应已被广泛报道和证实[22-23]。本研究表明，血塞通胶囊联合α-硫辛酸能降低血清中的TNF-α、IL-1β水平，且联合用药比单独给药α-硫辛酸病人血清炎性因子水平更低。

综上所述，血塞通胶囊联合α-硫辛酸治疗气虚血瘀证DPN病人疗效确切、安全性较好，且能降低病人血清TNF-α、IL-1β的表达。血塞通胶囊联合α-硫辛酸在改善DPN炎症反应需进一步其具体机制。

利益冲突 作者声明不存在利益冲突

志谢 安徽中医药大学硕士研究生李萌在样本处理与检测中的帮助