氨甲环酸在治疗黄褐斑领域中的应用进展

王雪，赵小峪，周泽荃，邢梦真，高云华，赵立春，张锁慧

(1.广西中医药大学药学院，广西 南宁 530200；2.中国科学院理化技术研究所化学转换和功能材料重点实验室，北京 100190)

黄褐斑也称肝斑、蝴蝶斑，为不规则的、大小不一的黄褐色至灰棕色面部色素沉着，根据色素分布区域可将黄褐斑分为面部中央型、颧骨型、下颌型[1]，黄褐斑多发于中年女性，具有顽固性及复发性[2]。临床医生常使用伍氏灯(320～400 nm)协助确诊黄褐斑的组织学类型：表皮型、真皮型及混合型。目前确切的黄褐斑发病机制尚未明确，研究发现受黄褐斑影响的皮肤血管密度增加，表皮血管生成因子表达升高，这些因素可能在黄褐斑的形成过程中发挥重要作用[3-4]。中医学认为黄褐斑的病因病机主要与肝、脾、肾三脏密切相关，肝气郁结、脾气亏虚、肾气不足、气滞血瘀为其发病的主要因素[5]，《中医皮肤科常见病诊疗指南》对其也有相关辩证记载[6]。除此之外，遗传[7-8]、紫外线照射[9-10]、激素水平[11]、口服避孕、光敏和类固醇类药[12]及负面的精神因素[13]均是诱发和(或)加重黄褐斑的因素。

氢醌(对苯二酚)作为脱色剂一直是治疗黄褐斑的一线药物，4%氢醌、0.01%氟轻松和0.05%维A酸组成的三联疗法(triple combination cream，TCC)是目前唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗黄褐斑的含氢醌的药物组合[14]。然而，药物具有较多的不良反应，比如氢醌的不良反应包括接触性刺激皮炎、皮肤永久性白斑及外源性黄疸等[15]；维A酸会导致皮肤敏感干燥；长期使用糖皮质激素引发面部萎缩、毛线血管扩张、多毛症等[16]，因此限制了TCC的使用不宜超过半年。2013年6月，美国FDA批准飞梭激光可用于治疗黄褐斑，飞梭激光(1 550 nm)是目前市面上唯一通过FDA认可，可用来治疗黄褐斑的激光机种[17]。飞梭激光利用分段式治疗理念，直接使皮肤产生微创伤口，通过皮肤自我修复功能能够更有效地刺激真皮层胶原蛋白的增生，达到皮肤再生作用。不过也正因如此，飞梭激光在治疗后会出现皮肤结痂、脱屑、斑驳的低色素沉着等现象[18]，且恢复期较长，治疗费用昂贵，因此即便是依从性较高的患者也很难看到上述治疗方案的效果。

氨甲环酸(tranexamic acid,TA)又名传明酸，是一种人工合成的赖氨酸衍生物，属于抗纤维蛋白溶解剂，通过抑制纤维蛋白的溶解发挥止血功效，经FDA批准可用于治疗月经过多和预防出血[19]，是唯一一个临床应用长达半个世纪仍被广泛应用的经典止血药。1979 年，二條贞子在使用氨甲环酸治疗慢性荨麻疹过程中，首次发现氨甲环酸能够淡化患者的黄褐斑，经研究表明氨甲环酸对于治疗黄褐斑的治疗效果及起效速度均优于维生素C，由此氨甲环酸作为一种治疗黄褐斑的新药物引起了人们的重视[20]。氨甲环酸作为一种纤溶酶抑制剂，可能主要通过抑制纤溶酶-纤溶酶原途径而发挥作用，花生四烯酸(AA)和α-黑素细胞刺激激素(α- MSH)随着角质细胞中纤溶酶的增加而增加，前列腺素(PG)作为花生四烯酸的代谢产物能刺激黑素合成及黑素细胞刺激素的生成，因此通过抑制血纤维蛋白溶酶通路，氨甲环酸会减少黑色素的生成，从而达到淡化色斑的效果[21]。酪氨酸酶是黑色素形成的关键酶，氨甲环酸的化学结构与酪氨酸部分相似，故早期研究报道称氨甲环酸治疗黄褐斑也可能是通过与酪氨酸竞争，从而干扰酪氨酸酶对酪氨酸的催化作用，抑制黑色素的形成[22]。尽管目前氨甲环酸治疗黄褐斑的机制尚未完全阐明。但由于氨甲环酸具有较好的疗效及生物安全性，是目前治疗黄褐斑的首选药物，现已有多种给药方式：口服给药、注射给药、局部外用给药。因此，本文通过对文献进行整理分析(见表1)，综述了氨甲环酸在治疗黄褐斑有效性领域中的研究进展。

表1 氨甲环酸治疗黄褐斑

表1(续)

1 口服给药

氨甲环酸口服给药剂型主要为片剂和胶囊剂，规格主要有3种：0.125、0.25和0.5 g[51]。治疗黄褐斑的有效剂量为0.5～1.5 g·d-1[20]，研究表明延长氨甲环酸给药周期比增大氨甲环酸的给药剂量能更有效地治疗黄褐斑[52]。张凌等[23]随机将142例黄褐斑患者分为两组，评价氨甲环酸联合化斑汤治疗黄褐斑的临床疗效：对照组(0.2 g维生素C、0.1 g 维生素E，每天3次)；治疗组口服氨甲环酸(0.25 g，每天3次)、化斑汤(300 mL，饭后 1 h 温服)。结果显示治疗组祛斑有效率显著高于对照组(89.29% vs.24.67%，P<0.01)，两组均未见明显不良反应。吴溯帆等[24]对256例黄褐斑患者进行了长时间、低剂量应用氨甲环酸(0.25 g，每天两次)，服药时间6～15个月，观察服药后的临床效果、起效时间等。结果显示35%的患者服药后1个月色素开始淡化，65%的患者服药后2个月色斑开始减轻，81%的患者在治疗期间出现了不同程度的色斑减退，停药后复发者仅占8.2%，由此可见长期服用氨甲环酸可以有效治疗黄褐斑。陈丽梅等[25]探讨了微晶磨面联合口服氨甲环酸治疗黄褐斑的临床疗效，治疗组采用微晶磨面联合氨甲环酸治疗，对照组采用单一口服氨甲环酸治疗，所有患者每天服用两次氨甲环酸片，每次0.25 g。随访6个月，治疗组总有效率为86.67%，显著高于对照组(71.43%，P<0.05)。吕永丰等[26]评价了口服氨甲环酸联合氢醌乳膏治疗黄褐斑的疗效，随机将患者分为180例治疗组和108例对照组。治疗组口服氨甲环酸(0.25 g，每天两次)和维生素 C(0.1 g，每天3次)，对照组仅口服维生素C，2 组均联合外用氢醌乳膏，疗程 2 个月。治疗组基本治愈率和总有效率分别为 35.00%和87.78%，均显著高于对照组(22.22%和 64.81%，P<0.05)。NA等[27]评价了口服和局部应用氨甲环酸治疗黄褐斑的疗效，25例女性黄褐斑患者每次服用氨甲环酸2片，每天3次，并每天两次局部涂抹氨甲环酸搽剂，8周为一疗程。组织学分析检测结果表明氨甲环酸不仅能减少表皮色素沉着，还可以修复黄褐斑引起的血管和肥大细胞数量增多等真皮层的变化。Wu等[28]征集了74名女性黄褐斑患者，开展了一项临床祛斑研究，对口服氨甲环酸的疗效和安全性进行了评估。患者每天两次、每次口服0.25 g 氨甲环酸，对其随访半年以上。每4周拍摄一次照片，由2名独立评估人员进行评估。研究结果显示，54%的患者反应良好，31.1%的患者反应一般，超过10%的患者反应极好，复发17例(占比9.5%)。其中不良反应主要为胃肠道不适(占比5.4%)和月经减少(占比8.1%)。Cho等[29]征集51名黄褐斑患者，随机分为两组：口服氨甲环酸(0.25 g，每天两次)联合强脉冲光治疗组与强脉冲光单一对照组。患者在治疗期间及治疗后的规定时间内均要配合涂抹防晒霜，研究以改良黄褐斑面积和严重程度指数(modified melasma area and severity index，mMASI)评分及照片为评估基准。结果显示治疗组的平均mMASI评分由11.33±7.07降至6.21±5.04，对照组由11.70±6.72降至8.93±5.89，由此可见治疗组的祛斑效果显著高于对照组。Shin等[30]征集48名黄褐斑患者，并随机分为两组，进行为期8周的研究，第一组接受激光治疗联合口服氨甲环酸(0.25，每天3次)，第二组仅接受激光治疗。两组mMASI评分均显著下降，但自第二周开始激光联合口服药物组降幅明显高于激光组(37.8 vs.21.9，P=0.02)。Padhi等[31]考察40名黄褐斑患者，患者口服氨甲环酸(0.25 g，每天两次)联合外用TCC三联乳膏(B组)和单独使用TCC(A组)进行比较。结果表明在治疗的第4和8周，两个治疗组mMASI数值均具有统计学意义，且没有明显的副作用反应发生。Lee等[32]调研了2010年1月至2014年6月有关口服氨甲环酸疗效的临床病例报告，561名黄褐斑患者每天口服两次氨甲环酸，每次0.25 g。治疗2个月后，观察黄褐斑部位的皮肤变白，89.7%的患者症状得到改善，10%不变，0.4%加重。Aaron等[33]分析了2009年8月1日至2011年3月31日在新加坡三级皮肤科中心招募的患有难治性黄褐斑患者的诊治过程。在治疗期间，患者口服氨甲环酸(0.25 g，每天两次)并外用局部联合治疗。随访长达6个月，采用医师全球评估(PGA)和黄褐斑面积和严重程度指数(melasma area and severity index，MASI)评分共同进行评估，并采用配对t检验评价治疗前后MASI评分的变化(统计学意义为P<0.05)。结果表明在治疗3.7±0.33个月后，经氨甲环酸处理后的平均MASI评分(2.7±1.6)与治疗前相比(8.8±4.2)，平均分数提高了69%(P<0.01)。Eunice等[34]通过电话初步筛选了205名女性患者，经后期筛检最终将39名中重度黄褐斑患者随机分为氨甲环酸组(21名)与安慰剂组(18名)。氨甲环酸组患者平均年龄为43.9岁，患龄13.4年；安慰剂组平均年龄为44.2岁，患龄12.3年。两组患者每天分别口服氨甲环酸片(0.25 g，每天两次)或安慰片，3个月为一疗程，一个疗程结束后需持续防晒3个月。结果表明在第3个月时，氨甲环酸组的mMASI评分下降了49%，而对照组下降了18%。重度黄褐斑患者较中度黄褐斑患者改善明显。停止治疗3个月后，氨甲环酸组的mMASI评分较基线治疗组下降26%，而安慰剂组下降19%。两组均未发现严重不良事件。祝飞等[35]将90例黄褐斑患者随机分为口服氨甲环酸组(0.25 g，每天两次)、艺霏渗透雪颜面膜外用组及口服氨甲环酸配合艺霏渗透雪颜面膜外用组。每组连续用药3个月，用药结束后复查凝血功能，随访3个月，结果显示口服+外用组的祛斑效果明显优于口服、外用组，且复发率低，不良反应小。Donthula等[36]评估了口服氨甲环酸对难治性黄褐斑患者的临床疗效和免疫组织病理学的影响。30例难治性黄褐斑患者口服氨甲环酸(0.5 g，每天两次)同时涂抹防晒霜，对于愿意接受皮肤活检的患者，在治疗前后均行2 mm穿刺针活检，进行组织病理学及免疫组化检查。通过记录mMASI和黄褐斑生活质量(Melasma quality of life，MELASQOL)，并比较临床、组织病理学和免疫组织化学参数，表明黄褐斑的改善与生活质量呈良好的线性关系，口服氨甲环酸后表皮色素沉着减少，免疫组化染色减少。Mariana等[37]将平均年龄43.97岁的37名患者随机分为两组：氨甲环酸组(0.25 g，每天两次)和对照组(安慰片，每天两次)进行为期12周的临床观察，通过照相、染色、MELASQOL、mMASI 4种评估方式进行测评。结果显示治疗组患者黄褐斑改善率为50%，对照组仅为5.9%(P<0.005)，且无严重不良反应发生。

2 注射给药

氨甲环酸注射液有 2 mL：0.1 g，2 mL：0.2 g，5 mL：0.25 g，5 mL：0.5 g，10 mL：1.0 g 5种规格。氨甲环酸氯化钠注射液有100 mL:氨甲环酸 0.5 g+Nacl 0.85 g，100 mL :氨甲环酸 1.0 g+NaCl 0.7 g 2种规格[51]。氨甲环酸属于离子敏感型药物，在实际生产中往往通过控制注射用水的电导率来减少氨甲环酸注射液的杂质[53]。LEE等[38]召集100位韩国黄褐斑女患者评价局部皮肤内注射氨甲环酸治疗黄褐斑的有效性和安全性。局部麻醉面部皮肤后，在黄褐斑病灶部位每隔 1 cm 处皮下注射 0.05 mL 4 mg·mL-1的氨甲环酸溶液，每周给药 1 次，共12 周。患者本人对结果满意度的自评结果显示65%患者认为26%～50%面积的黄褐斑色素淡化，患者无明显不良反应，无须终止治疗。Steiner等[39]比较了外用3%氨甲环酸 与皮内注射氨甲环酸(4 mg·mL-1，0.05 mL)对18例黄褐斑患者的治疗疗效。A组每天两次擦拭3% 氨甲环酸，B组每周注射氨甲环酸(4 mg·mL-1)，共12周。结果表明两组黄褐斑均有显著改善，A组较B组有12.5%的改善，37.5%的A组患者认为黄褐斑淡化良好，66.7%的B组患者认为改善良好，两种治疗方法均有效，组间无统计学差异。Budamakuntla等[40]在一项前瞻性开放研究中，以1∶1的比例将60例黄褐斑患者分为局部注射氨甲环酸(4 mg·mL-1)或微针注射氨甲环酸(4 mg·mL-1)两组进行每月1次，共计6个月的治疗，每隔1个月进行一次MASI评分和患者整体评估。在第三次随访结束时，微量注射组的MASI评分提高了35.72%，相比之下，微针组的MASI评分提高了44.41%。两组间平均MASI评分差异无统计学意义。微注射组有6例(26.09%)达到50%以上好转，微针组12例(41.38%)。结果显示，微针治疗的患者比微量注射治疗的患者有更好的改善，差异没有统计学意义。吴亭妍等[41]通过使用纳米微针美容仪导入0.5%氨甲环酸氯化钠注射液，以观察氨甲环酸治疗黄褐斑的临床疗效。将60例黄褐斑患者随机等分为生理盐水组及0.5%氨甲环酸溶液组，受试者全脸湿敷给药溶液，然后使用150 μm高的单晶硅微针美容仪逐点电动垂直点刺皮肤表面，每点作用1 s，然后旁移，直至完成全脸导入，每次治疗重复3次，每周1次，共8周。调查结果显示经纳米微针导入0.5%氨甲环酸溶液，自第3次治疗后起测得的黑素值皆与初次治疗前的黑素值有显著差异(P<0.05)，黑素值明显降低，且志愿者对治疗后皮肤状态的满意度评分与治疗前相比有显著差异(P<0.05)，未发现不良反应。Sharma等[42]在2016年对100名黄褐斑患者(92名女性和8名男性)开展了一项调查研究，将患者随机分成两组。一组每天两次，每次口服0.25 g氨甲环酸，另一组每4周皮内注射4 mg·mL-1氨甲环酸 ，治疗时间为3个月。结果显示差异无统计学意义(MASI平均：口服组77.96 vs.注射组79.00)。孙慧等[43]根据不同治疗方案将94例黄褐斑患者分成两组：对照组62例患者仅接受Q开关1 064 nm激光治疗；观察组32例先采用微针导入氨甲环酸治疗4次，随后行Q开光1 064 nm激光治疗6次。治疗6个月后进行黄褐斑平均面积和严重程度指数评分，同时患者接受满意度调查，记录不良反应，并进行相关统计学分析，结果显示观察组MASI评分由13.58±3.39降至8.79±1.69，有效率为96.88%；对照组MASI评分由13.89±3.23降到10.74±1.92，有效率为81.25%，两组疗效对比，观察组显著优于对照组。观察组不良反应显著低于对照组，患者的满意度高于对照组，微针联合Q开关1 064 nm激光治疗黄褐斑的应用效果较好。Khurana等[44]将96例黄褐斑患者随机分为两组，32名患者在黄褐斑病灶部位每隔 1 cm 处皮下注射4 mg·mL-1的氨甲环酸溶液，每月一次，每次给药剂量不超过8 mg。64名患者口服氨甲环酸片(0.25 g，每天两次)，3个月为一个疗程，研究以mMASI评分及照片为评估基准。结果表明口服氨甲环酸治疗效果优于皮下注射，故可通过适当提高氨甲环酸浓度或增大氨甲环酸注射量提高皮下注射法的治疗疗效。Nader等[45]对比了皮下注射氨甲环酸溶液与外用氢醌霜治疗黄褐斑的疗效，49名患者随机分为A(24人)、B组(25人)，A组患者右脸微量注射4 mg·mL-1氨甲环酸溶液，B组患者注射10 mg·mL-1氨甲环酸溶液，每月两次；A、B组患者左侧脸颊均涂抹4%氢醌霜，每天两次，治疗3个月。第12周MASI评分明显下降，A、B两组没有明显统计学差异，A组患者满意度高于B组。

3 外用给药

Maeda等[54]对2%和3%氨甲环酸溶液治疗豚鼠紫外线照射引起的色素沉积的疗效进行了研究，疗效良好。上文提到的Steiner等[39]比较了局部涂抹3% 氨甲环酸和皮内注射0.05 mL 4 mg·mL-1氨甲环酸对18例黄褐斑患者的疗效。基于MASI和比色法评价两种治疗，结果表明两种治疗模式均能显著改善黄褐斑，治疗模式之间无差异。Kanechorn等[46]制备了5%氨甲环酸脂质体凝胶，通过临床双盲随机对照试验对其治疗黄褐斑的疗效进行了研究，每天用药两次，3个月为一个疗程。试验结果表明5%的氨甲环酸脂质体凝胶能够有效地淡化色素沉积。Na等[41]评价了口服和局部应用氨甲环酸治疗黄褐斑的疗效，25例女性黄褐斑患者每日服用氨甲环酸片2片，每天3次，并每天2次局部涂抹氨甲环酸搽剂，8周为一疗程。经组织学分析检测结果表明氨甲环酸不仅能减少表皮色素沉着，还可以修复黄褐斑引起的血管和肥大细胞数量增多等真皮层的变化。Ebrahimi等[55]研发了一款外用3% 氨甲环酸溶液，召集50名黄褐斑患者，将3%氨甲环酸溶液涂在患者的一侧脸上，3%对苯二酚、2%维生素C和0.01%地塞米松溶液作为对照组涂在另一侧脸颊，每天两次，治疗12周。结果显示两组患者的MASI评分均有显著提高，且两组间的差异不显著。这些结果表明外用氨甲环酸治疗黄褐斑与外用对苯二酚/地塞米松治疗黄褐斑一样有效，且副作用小。Banihashemi等[48]提出了一项前瞻性试验，比较外用5% 氨甲环酸脂质体与外用4%对苯二酚乳膏治疗黄褐斑的临床效果。30位女性参加了为期12周的临床试验，患者每天两次将5%的氨甲环酸脂质体和4%的对苯二酚乳膏涂抹于面部指定部位。12周后结果显示两组治疗组的黄褐斑均较基线有明显的临床改善，且脂质体氨甲环酸的下降幅度更大，但两组间的差异无统计学意义，说明氨甲环酸和对苯二酚外用乳膏治疗黄褐斑疗效相同。Kim等[49]使用2%氨甲环酸涂抹式乳液和2%氨甲环酸无纺布式面膜对黄褐斑患者分别进行了临床试验，每周用药3次，12周后mMASI评分显著下降，结果证实了外用氨甲环酸具有较好的临床疗效且未发现副作用。氨甲环酸在治疗黄褐斑方面有着非常显著的疗效，越来越多学者研发氨甲环酸新型制剂。Machekposhti等[56]研制了新型氨甲环酸透皮贴片——聚合微针。经FDA批准、具有生物相容性的聚合物PVP与甲基丙烯酸二者通过原位聚合反应形成高度为1 200 μm的载药微针，每片微针载药0.162 mg。该种给药方式具有克服皮肤角质层屏障作用，使氨甲环酸沉积在目标皮层内的优势，同时微针可避免与真皮层中神经和血管接触，提供了一种无痛、微创的给药方式,经急性皮肤毒性实验表明该微针无皮肤毒性反应。Tawfic等[50]评估了单独使用CO2激光与局部使用氨甲环酸联合治疗黄褐斑的疗效。30名患有两侧对称黄褐斑的女性患者参与到一项随机对照研究中，整个面部先接受低功率(12W)CO2激光治疗，然后随机选择一侧脸颊在疗程结束后立即局部应用氨甲环酸溶液，或在激光治疗前皮内微注射氨甲环酸，每4到6周治疗一次，为期5次，分别使用MASI评分、melanin index(MI)和erythema index(EI)进行评估。治疗后，面部两侧MASI评分显著降低，但无显著性差异。虽然两组患者在改善方面没有差异，但仅接受激光治疗的患者对MASI评分的改善程度更好。MI、EI方面，激光联合外用氨甲环酸的改善程度高于单纯接受激光。

4 讨论与结语

黄褐斑是一种常见的色素沉积性疾病，发病人群多为中年女性，是临床上常见且难以治愈的疾病，严重影响患者的生活质量，患者易产生沮丧、抑郁等心理问题[57]。由于本病发病机理复杂，发病机制目前尚未明确，但紫外线照射、激素水平及基因遗传等因素已被报道是最有可能的诱病条件。研究证明即便是低剂量、短周期的给药，氨甲环酸仍可达到较为理想的祛斑效果，氨甲环酸的祛斑临床应用也被肯定为是一种较为安全的治疗选择。尽管研究表明氨甲环酸不会增加血栓栓塞的风险，但患者在开始治疗前仍应仔细检查禁忌证和危险因素，且充分了解与治疗相关的信息，并给予充分的咨询。

临床上，氨甲环酸主要有口服给药、皮下注射及外用给药这几种方式用于治疗黄褐斑。其中，口服给药制剂用于治疗黄褐斑的研究较为广泛，也呈现出较好的祛斑效果，但是口服给药剂量较大，可能会引起一些胃肠道的副作用。另外。Higashi[58]曾证实每天口服0.75～1.5 g 氨甲环酸的11名患者的黄褐斑的确得到改善，但这种改善在停止治疗的1个月后往往会复发，因此口服氨甲环酸治疗黄褐斑的存在复发率。局部微量注射氨甲环酸除了引起局部短暂的不适及轻微风团外，暂无严重副作用发生，但根据调查结果可以明显看到这些研究大多没有设置对照组，且随访时间较短。外用给药目前临床上主要是结合皮下注射后涂抹以及制备氨甲环酸脂质体的方式进行治疗黄褐斑。此种局部给药方式具有较高的生物安全性且方便患者使用。但是由于氨甲环酸亲水性强，因此很难通过皮肤角质层障碍，需要通过脂质体等促渗技术对药物进行包裹从而促进经皮渗透性。如何在外用制剂中提高氨甲环酸的经皮促渗性是值得研究的课题。近年来，口服氨甲环酸联合微晶磨面/激光治疗黄褐斑及微针局部注射氨甲环酸治疗黄褐斑，均已取得较好的疗效。随着黄褐斑患者的低龄化、普遍化，黄褐斑日渐成为当今医学界、美容界共同关注研究的热点之一，临床上对黄褐斑的治疗仍具有挑战性，方便、快捷的给药方式显得格为重要。目前国内外对氨甲环酸经皮给药制剂的研究较少，经皮给药制剂不仅能够达到局部治疗目的，提高疗效，而且不良反应少且操作简便，有望成为局部治疗黄褐斑的首选制剂，应用前景良好。