活动性肺结核患者化疗疗程中不同时期肺功能监测结果分析

王春婷 李雅琪 米艳 莫念春 刘红燕 乐星 周丽 吴碧峰 韩诗云 白丽琼 张传芳

结核病是全世界因单一致病菌导致死亡人数最多的疾病[1]，是我国重点控制的重大疾病之一。肺结核不仅引起肺组织、气管、支气管和胸膜等发生病变，还常引起不同程度的肺功能损伤[2-3]，而肺功能检查作为呼吸系统疾病诊疗的关键技术之一，对胸肺疾病的诊断、疾病严重程度和疗效预后的评估起着重要的作用[4]。本研究通过监测活动性肺结核患者在治疗期间的肺功能多项指标和检查结果，观察不同化疗疗程时期肺功能的变化情况。

资料和方法

一、临床资料

1.研究对象：连续选取2018年1月至2019年8月在湖南省胸科医院住院的活动性肺结核患者628例为监测对象，按照下述纳入、排除、剔除标准，31例被排除,348例被剔除。最终249例患者纳入本研究。249例患者中，男163例(65.46%)，女86例(34.54%)；中位年龄35岁；初治222例(89.16%)，复治27例(10.84%)；细菌学检查阳性79例(31.73%)，阴性170例(68.27%)；249例患者中，继发性肺结核117例(46.99%)，气管、支气管内膜结核80例(32.13%)，结核性胸膜炎46例(18.47%)，血行播散性肺结核4例(1.61%)，原发性肺结核2例(0.80%)。气管、支气管内膜结核及结核性胸膜炎患者均并发了继发性肺结核。

2.纳入标准：(1)以《WS 288—2017 肺结核诊断》[5]为标准，诊断为活动性肺结核的患者(包括初治菌阴、初治菌阳、复治菌阴、复治菌阳)；(2)年龄>5岁。

3.排除标准:(1)耐药肺结核患者；(2)有慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、尘肺、胸廓畸形、心脏疾病、精神病病史的患者。

4.剔除标准：(1)未能完成4次监测检查的患者；(2)4次检查中任一次不符合质量控制标准的患者。

二、研究方法

1.治疗方法：纳入的肺结核患者中，初治活动性肺结核患者(包括菌阴、菌阳)采用2H-R-Z-E/4H-R化疗方案行抗结核药品治疗，复治活动性肺结核患者(包括菌阴、菌阳)采用3H-R-Z-E/6H-R化疗方案[6]行抗结核药品治疗(H：异烟肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)。

2.监测方法：所有纳入研究对象在治疗前、治疗1个月末、强化期末(2～3个月)和疗程末(6～9个月)进行肺功能检查。采用比利时Medisoft公司生产的麦迪肺功能仪进行肺通气功能检查，采用伟亚安医疗器械公司生产的德国耶格肺功能仪MasterScreen进行肺容积检查、一口气呼吸法肺一氧化碳弥散功能检查、脉冲振荡技术的呼吸总阻抗检查。观察具体指标包括：肺活量(FVC)、第1秒最大呼气流量(FEV1)、第1秒最大呼气量/用力肺活量(FEV1/FVC)、肺一氧化碳弥散量(DLCO)、肺总量(TLC)、残气量(RV)、残气量/肺总量比值(RV/TLC)、呼吸总阻抗(Z5)、总呼吸阻力(R5)、中心呼吸道阻力(R20)。以上指标均采用国际通行的ECSC预计值(1993年)标准由肺功能仪自动计算得出预计值(简称“预计值”)，统计4次肺功能检查的数据，比较并分析检查结果和各项指标占预计值的变化。

3.肺功能各项指标的诊断标准：(1)肺通气功能[7]分为阻塞性通气功能障碍、限制性通气功能障碍、混合性通气功能障碍和肺通气功能正常。FVC占预计值的百分比<80%为限制性通气功能障碍[8]；FEV1/FVC<预计值的92%为阻塞性通气功能障碍[7]；兼有限制及阻塞两种表现则为混合性通气功能障碍[7]；以上指标均正常，则诊断为肺通气功能正常。(2)肺弥散功能的判断[9]。DLCO<预计值的80%为异常；≥预计值的80%为正常。(3)肺容积指标的判断[8]。RV占预计值的65%～135%、TLC占预计值的80%～120%、RV/TLC占预计值≤120%为正常，余为异常。(4)呼吸总阻抗指标的判断[10]。Z5、R5、R20在预计值的150%以内为正常，反之为异常。(5)本研究中的肺功能总体状态评估结果。正常是指肺通气功能、弥散功能、肺容积、呼吸总阻抗均正常；异常是指其中有一项或一项以上异常。

三、伦理学与知情同意

本研究经湖南省胸科医院伦理委员会批准[批准文号：湘胸医伦理(2018)09号]。所有患者均签署知情同意书。

四、统计学处理

结 果

一、不同化疗疗程时期肺结核患者肺功能总体状态评估、肺通气功能、弥散功能、肺容积、呼吸总阻抗异常率的比较

二、不同化疗疗程时期肺功能检测指标的比较

治疗1个月末、强化期末、疗程末FVC、FEV1、FEV1/FVC、TLC、DLCO占预计值的百分比均较治疗前升高，RV、RV/TLC、Z5、R5、R20占预计值的百分比均较治疗前降低。经单因素重复测量方差分析发现FVC、TLC、DLCO占预计值的百分比在不同化疗疗程时期的差异均有统计学意义(F值分别为117.122、66.400、70.413，P值均<0.05)；采用Friedman检验发现FEV1、RV、RV/TLC、Z5、R5、R20占预计值的百分比在不同疗程时期的差异均有统计学意义(M值分别为282.263、12.372、96.118、120.459、106.438、101.474，P值均<0.05)；而经Friedman检验发现FEV1/FVC占预计值的百分比在不同疗程时期的差异无统计学意义(M=1.100，P=0.777)。进一步对有统计学意义的指标进行两两疗程之间的比较，FVC、FEV1、TLC、DLCO占预计值的百分比在不同疗程时期中任2个疗程间的比较，差异均有统计学意义。RV占预计值的百分比仅疗程末分别与治疗1个月末、强化期末比较差异有统计学意义；RV/TLC占预计值的百分比仅疗程末分别与治疗前、治疗1个月末、强化期末比较差异有统计学意义；Z5、R5、R20占预计值的百分比则为治疗1个月末、强化期末、疗程末与治疗前比较，以及疗程末与治疗1个月末、强化期末比较差异有统计学意义(表2)。

三、不同疗程、不同类型肺通气功能异常率比较

表1 249例患者不同化疗疗程时期肺功能总体状态评估、肺通气功能、弥散功能、肺容积、呼吸总阻抗异常率比较

表2 249例患者不同化疗疗程时期肺功能检测指标的比较

注a,c,d,g,h,i:均经重复测量方差分析两两比较，其中a:与治疗前比较，从左至右t值分别为6.646、5.633、4.456，P值均<0.05；c:与治疗前比较，从左至右t值分别为9.164、7.345、6.409，P值均<0.05；d:与治疗1个月末比较，从左至右t值分别为6.024、3.489、3.331,P值均<0.05；g:与治疗前比较，从左至右t值分别为14.340、11.519、11.259，P值均<0.05；h:与治疗1个月末比较，从左至右t值分别为13.151、8.312、10.030，P值均<0.05；i:与治疗强化期末比较，从左至右t值分别为9.544、6.883、8.777，P值均<0.05；b,e,f,j,k,l:均经Friedman检验两两比较，其中b:与治疗前比较，从左至右M值分别为-0.627、0.494、0.492、0.446，P值均<0.05；e:与治疗前比较，从左至右M值分别为-1.098、0.606、0.536、0.699，P值均<0.05；f:与治疗1个月末比较，M值为-0.472，P值<0.05；j:与治疗前比较，从左至右M值分别为-1.857、1.040、1.245、1.181、1.129，P值均<0.05；k:与治疗1个月末比较，从左至右M值分别为-1.231、0.345、0.900、0.751、0.689、0.683，P值均<0.05；l:与治疗强化期末比较，从左至右M值分别为-0.759、0.355、0.735、0.639、0.645、0.430，P值均<0.05；m:正态分布资料经单因素重复测量方差分析所得F值；n:非正态分布资料经Friedman检验所得M值；表中数值为“占预计值的百分比”

表3 249例患者不同疗程肺通气功能异常率比较

讨 论

肺结核是在肺组织、气管、支气管和胸膜等发生的结核病变，常导致一系列急慢性并发症，引起不同类型、程度的肺功能变化，危害着我国人民的健康甚至生命。

肺功能检查是运用呼吸生理知识和现代检查技术探索人体呼吸系统功能状态的检查[4]，是呼吸系统疾病的必要检查之一。定期检测肺功能有助于有效了解肺结核患者肺功能的恢复情况，是反映患者病情进程和疗效评估的手段之一。

本研究中因肺功能总体状态评估结果受肺通气功能、弥散功能、肺容积、呼吸总阻抗多项检查结果的共同影响，当一项或多项检查结果为异常时，其肺功能总体状态评估结果即为异常。肺结核患者治疗的4个时期的肺功能总体状态评估结果异常率均较高(91.97%、86.75%、83.53%、77.11%)。治疗期间的肺通气功能、弥散功能、肺容积、呼吸总阻抗的结果在4个时期均有改善，说明患者的各项肺功能逐步得到了不同程度的修复。

从具体的指标值的变化来看，不同疗程FVC、FEV1、TLC、RV、RV/TLC、DLCO、Z5、R5、R20值的改善较为明显，而FEV1/FVC值的差异无统计学意义。笔者考虑FEV1/FVC值受到FEV1和FVC两个值的制约，因FEV1和FVC均有明显增加，故可出现FEV1/FVC改变不明显；但随着疗程的增加，FEV1/FVC值呈好转趋势。

本研究中治疗前有67.07%的肺结核存在肺通气功能异常，虽然随着疗程增加肺通气功能结果有明显改善，但在疗程末仍有51.81%的患者存在肺通气功能异常。Daniels等[11]研究发现已完成抗结核治疗的成年患者中有48%出现肺通气功能异常，Fiogbe等[12]研究也有相近的结果：有45%涂片阳性肺结核患者治愈后存在肺通气功能损伤。提示肺结核完成细菌学治愈后，仍可存在永久性的瘢痕形成、气管或支气管狭窄[13]，可对肺功能产生持续的影响。

肺结核病史是导致气道阻塞的危险因素[14]，多项研究表明有肺通气功能异常的肺结核患者阻塞性通气功能障碍最为多见[15-16]。本研究也得到了类似的结果，阻塞性通气功能障碍在治疗的4个时期均为多见。经过治疗，肺通气功能正常的患者有明显增加，限制性、混合性肺通气功能障碍的患者有所减少，而阻塞性通气功能障碍患者数量无明显变化，疗程末仍存在33.33%的患者有阻塞性通气功能障碍。国外有研究发现治愈的肺结核患者中有34.3%出现不可逆的慢性气道阻塞[17]。本研究中限制性通气功能障碍的患者随着疗程增加明显减少，而有12例(4.82%)治疗前为混合性通气功能障碍的患者在其后的不同疗程肺通气功能结果转为阻塞性通气功能障碍，考虑可能原因为患者并发2种或2种以上类型的肺结核，可能对肺功能产生多重影响，呈现出混合性通气功能障碍。经过治疗，胸膜炎、胸腔积液好转较快，引起限制性通气功能障碍的病因逐渐消除，限制性通气功能障碍得到改善；而小气道和肺组织的损伤所导致阻塞性通气功能障碍好转较慢，使得疗程末阻塞性通气功能障碍仍存在。本研究中还有11例(4.42%)患者治疗前为肺通气功能正常，疗程末却出现阻塞性通气功能障碍。考虑其可能的机制为：结核病的长期迁延或反复发作的感染存在，引起支气管狭窄或阻塞、支气管周围纤维化、促使肺弹性降低、呈现肺气肿样改变，导致肺功能的进一步损伤。有研究强调对于已完成抗结核药品治疗且胸部X线检查未发现活动性肺结核病变的患者，需要重视这种风险[18]。

本研究通过监测治疗前、治疗1个月末、强化期末、疗程末4个时期肺功能总体状态评估结果、各项肺功能结果和指标值，反映治疗期间肺功能的变化情况。经过统计学分析发现，肺结核患者常见肺功能损伤。随着治疗疗程的进展，患者的多项肺功能指标有不同程度的改善，但在疗程末肺功能的异常率仍较高。所以，我们对肺结核患者的关注不能止步于微生物学的治愈。肺功能的恢复是一个漫长的过程，我们不仅要对结核病本身进行预防、控制，在患者治疗期间及疗程完成后的远期都需要定期监测肺功能，以观察病情进展，并为临床的康复治疗提供支持及依据，从而尽量达到真正的治愈目的，帮助患者提高远期生活质量。

志谢湖南省胸科医院张传芳老师对本研究统计学方面进行了指导与修正。