大疱性系统性红斑狼疮二例

陈显侠 余炳前 郑佳媛 牛桃香 李一凡 骆志成

兰州大学第二医院皮肤科，甘肃兰州,730030

大疱性系统性红斑狼疮(bullous systemic lupus erythematosus，BSLE)是一种罕见的自身免疫性水疱性疾病，其发病率为0.2/106～0.5/106[1]， 常好发于20～40岁的中年女性。现报道2例典型的大疱性系统性红斑狼疮，并对相关文献进行复习。

临床资料例1，女，36岁。因“躯干、四肢红斑、水疱伴痒半年”于2019年6月20日入院。患者半年前无明显诱因躯干、四肢散在红斑，部分有水疱，在当地医院就诊，诊疗不详，皮损反复发作，日晒后加重。半月前日晒后皮损加重，自觉瘙痒明显，伴口腔溃疡、脱发、双手指关节痛，否认雷诺现象。在当地医院就诊，查“ds-DNA抗体弱阳性、抗核抗体弱阳性、抗Sm抗体阳性、抗SSA抗体阳性、抗1- SNRNP抗体阳性；补体C3、C4降低；血沉40 mm/h；皮肤组织病理检查：表皮角化不全，有中性粒细胞浸润，基底细胞液化变性，真皮浅层见薄层均质化黏蛋白沉滞(图1)；直接免疫荧光检査：IgA、lgG、C3呈线状沉积于基底膜带(图2，3)，诊断为“疱疹样皮炎”，给予“甲泼尼龙12 mg，日2次”等治疗7天，患者上述症状未见明显改善，遂住院治疗。既往否认传染病史、药物食物过敏史；家族中无类似疾病史。体检：生命体征平稳，心肺腹未査及明显异常，躯干、四肢可见散在及密集分布的大小不一、形状不规则的红斑，其上可见结痂，部分红斑上可见绿豆至蚕豆大水疱，疱壁厚，疱液澄清，尼氏征阴性，部分水疱破溃，可见糜烂面(图4)；双手指间关节轻压痛，无肿胀；口腔黏膜未见损害。入院后辅助检査：血常规示白细胞计数8.75×109/L，中性粒细胞比率0.80，淋巴细胞比率0.15，嗜酸性粒细胞比率0.00，红细胞计数3.96×1012/L,血红蛋白124 g/L,血小板222×109/L；补体C3 0.48(0.60～1.60)g/L；抗核抗体阳性1∶320；抗Sm抗体阳性；抗SS-A抗体阳性；胸部CT：双侧腋窝淋巴结增大；心脏彩超：心内结构未见异常，左室功能正常，肺动脉压正常范围，二尖瓣反流(轻度)、三尖瓣反流(轻度)；余检查结果无明显异常。诊断：BSLE。给予甲泼尼龙40 mg/d静滴；硫酸羟氯喹片0.2g，日2次；卤米松软膏、复方多黏菌素软膏外用等治疗11天，患者无新出皮损，红斑颜色较前明显变淡，水疱干涸结痂，瘙痒明显缓解，出院后随访，至今病情平稳无复发。

例2，女，19岁。因“全身出红斑、水疱伴痒痛2个月”于2019年6月25日入院。患者2个月前无明显诱因舌体出单个米粒大水疱，未予重视，后水疱破溃形成糜烂面，且面部、躯干、四肢逐渐出现散在红斑、水疱，自觉痒痛，伴口腔溃疡、脱发、间断发热(体温未测)、关节肿痛、口干、眼干等症状，否认雷诺现象、光敏感。在外院就诊，皮肤组织病理检查：表皮下水疱，真皮乳头部显著炎细胞浸润，中性粒细胞灶性聚集(图5)；直接免疫荧光检查：基底膜带IgG、IgA、C3呈带状沉积(图6、7)，诊断为“大疱性类天疱疮？大疱性红斑狼疮？线状IgA大疱性皮病？”，给予“醋酸泼尼松25 mg日1次”等治疗5天，疗效欠佳，遂住院治疗。既往否认传染病史、药物食物过敏史；家族中无类似疾病史。体检：生命体征平稳，心肺腹未查及明显异常，额部、躯干、四肢可见散在分布的大小不一、形状不规则的红斑，部分上有水疱，疱壁紧张，尼氏征阴性，部分水疱沿红斑边缘呈环形排列(图8)；口腔黏膜未见损害。入院后辅助检查：血常规示白细胞计数3.9×109/L，中性粒细胞比率0.48，血红蛋白99 g/L；粪常规：隐血试验阳性；24 h尿蛋白定量0.22 g/24h(0～0.15)；抗核抗体阳性1∶320；抗SS-A抗体阳性、抗SS-B抗体阳性、Ro-52抗体阳性；腹部B超示：脾大、脾静脉增宽，肝胆、胰、双肾未见异常；余检查未见异常。诊断：BSLE。给予醋酸泼尼松片20 mg日2次；卤米松软膏、复方多粘菌素软膏外用等治疗5天，原水疱大部分干涸，右手有一个新出水疱，激素加量为醋酸泼尼松片25 mg日2次；并联用硫酸羟氯喹片0.2 g日2次治疗，出院后随访，至今病情平稳无复发。

图1表皮角化不全，有中性粒细胞浸润，基底细胞液化变性，真皮浅层见薄层均质化黏蛋白沉滞(HE，×200)图2、3IgA、lgG、C3呈线状沉积于基底膜带(免疫荧光，×200)图4左上肢红斑、水疱，疱液澄清，尼氏征阴性图5表皮下水疱，真皮乳头部中性粒细胞浸润(HE，×200)图6、7IgA、lgG、C3呈带状沉积于基底膜带(免疫荧光，×400)图8双足红斑、水疱，尼氏征阴性

讨论BSLE是发生在系统性红斑狼疮(SLE)患者的获得性表皮下水疱性疾病，临床罕见，仅占SLE发病率的0.4%[2]。SLE患者中有75%会出现皮肤损害，其中极少数会出现大疱性皮损，但并非所有伴大疱性皮损的SLE均称为BSLE。通常SLE的水疱和大疱可出现在以下三种情况：①界面空泡性皮炎；②SLE合并其他自身免疫性水疱性疾病(如大疱性类天疱疮)；③与VII型胶原蛋白抗体相关的自身免疫性水疱性疾病，最后一种情况是BSLE[3,4]。BSLE大疱性皮损可发生于SLE病程的任何阶段，而且，它的出现一般与病情活动度和内脏损害有关，可合并严重的肾脏损害或神经系统受累[3,5]。

1993年Gammon等[6]总结了BSLE诊断要点，而Yell等[7]1995年进一步修改了此诊断标准,建议符合以下3项条件即可诊断为BSLE：①符合SLE的诊断标准； ②并发表皮下水疱或大疱；③DIF或IIF检查发现 IgG 和(或)IgM、IgA沉积或结合于BMZ。由于BSLE临床罕见，容易误诊，其主要与SLE合并原发性水疱性疾病，如大疱性类天疱疮(BP)、线状IgA大疱性皮病(LABD)、疱疹样皮炎(DH)、获得性大疱性表皮松解症(EBA)等相鉴别。组织病理方面，BSLE表现为表皮下水疱，伴大量中性粒细胞浸润，真皮浅层大量黏蛋白沉积，相比之下，DH和LABD除了有中性粒细胞外，还有嗜酸粒细胞浸润，而BP患者炎性细胞以嗜酸粒细胞为主，EBA则缺少炎性细胞。免疫病理

方面，根据免疫蛋白类型、浓度及沉积部位可相互区分，例如：BSLE几乎所有类型的免疫球蛋白均在基底膜带呈颗粒状或线状沉积，EBA患者IgA和IgM数量较BSLE少，BP仅存在IgG和C3蛋白沉积，LABD为IgA呈线状沉积，DH患者的IgA呈颗粒状沉积于真皮乳头。除此之外，ELISA法检测血清中VII型胶原蛋白抗体及对IgG抗体行亚组分析，这项新型检测法对BSLE的诊断及鉴别诊断也具有积极的指导作用[8]。

BSLE的治疗上，由于其临床表现的特殊性，目前尚未发现其特效治疗。传统治疗SLE的糖皮质激素仅对少数BSLE患者有效,而使用氨苯砜治疗(2 mg/kg·d)的患者大多数都能取得很好的疗效，甚至较小的剂量(25～50 mg)都会有明显的治疗效果，但也不能忽视其带来的毒性作用。除此之外，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等免疫抑制剂也对BSLE的治疗有一定效果[8,9]。近年来，越来越多研究表明生物制剂，尤其利妥昔单抗，其作为CD20嵌合单克隆抗体，可降低BSLE患者VII型胶原蛋白抗体的浓度，从而对难治性BSLE具有显著疗效，这有望成为日后研究BSLE治疗的重点[10,11]。

本报道中的两例患者均符合SLE的诊断标准，结合皮损特点、组织病理及免疫病理可明确诊断为BSLE，只因条件有限，无法完善BP180、BP230、VII型胶原抗体等检查。由于BSLE临床罕见，例1曾被误诊为疱疹样皮炎，例2入院时初步诊断为线状IgA大疱性皮病，完善自身抗体后明确诊断为BSLE，因此对于发生在中青年女性的大疱性疾病，应该积极完善自身抗体、免疫球蛋白等相关检查。