30例神经内分泌肿瘤的临床病理分析

朱艳平，谭 绪，唐映梅，杨黎宏

（昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南昆明 650032）

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN） 为一临床少见、生长速度缓慢、部分具有恶变潜能的慢性肿瘤疾病，可发生于患者全身各个组织与器官，以胃肠道、胰腺最为常见，早期称为类癌，2010年WHO 重新命名为神经内分泌肿瘤[1]，是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤[2]。根据有无临床症状及激素分泌水平，NEN 被分为功能性与非功能性两大类。长期以来，由于NEN 的病因及具体发病机制尚未明确，临床症状无特异性，肿瘤生长缓慢，发病部位分散，临床医生认识不足等特点，使该类疾病诊断难度大，漏诊误诊率高，治疗困难。近年来随着临床医师重视度的提高、相关研究的深入，NEN 的诊疗水平已获得显著提高。本研究通过总结30例确诊为NEN 患者的临床资料，分析不同部位和病理类型NEN 的临床与病理特点，旨在进一步提高临床对NEN 的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

昆明医科大学第二附属医院2015年9月至2018年4月确诊为NEN 患者30例，追溯其临床资料进行回顾性研究。30例NEN 患者男15例，女15例，平均年龄51.4 岁。

按照世界卫生组织2010年版消化系统肿瘤病理分类的诊断标准[3]和中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[4]进行分类、命名和分级。肿瘤的分级标准：G1（低级别），核分裂象数＜2/10 个高倍视野，Ki-67 阳性指数≤2%；G2（中级别），核分裂象数2～20/10 个高倍视野，Ki-67 阳性指数3%～20%；G3（高级别），核分裂象数＞20/10 个高倍视野，Ki-67 阳性指数＞20%。

1.2 统计学处理

2 结果

2.1 NEN 性别年龄分布

NEN 男女患病无差异（表1）。NEN 发病平均年龄51.4 岁，发病年龄段主要为40～60岁，见图1。

表1 NEN 性别分布Tab.1 Gender distribution of NEN

图1 NEN年龄分布Fig.1 Age distribution of NEN

2.2 NEN 临床表现

30例NEN 最常见的临床症状为腹痛（40%）、黄疸（13.3%）、腹泻（10%），其他症状及无症状患者比例分别为23.3%、20%（图2）。其他症状包括：1例以胸闷、心悸就诊的患者最后确诊为十二指肠NEN；1例以吞咽困难及声音嘶哑就诊的患者确诊为颅内斜坡NEN，1例以双眼视物模糊及皮肤颜色变黑就诊的患者确诊为鞍区NEN；1例以声音嘶哑就诊的患者确诊为甲状腺NEN；1例以胸痛就诊的患者确诊为直肠NEN；1例以反酸、烧心就诊的患者确诊为PNEN；1例以腰痛就诊的患者确诊为肾脏NEN。

2.3 NEN 发病部位

30例NEN 原发部位有13 个，分别为胰腺、直肠、十二指肠、阑尾、胃、肾上腺、肾、肝、鞍区、颅内斜坡、膀胱、甲状腺。最常见的原发部位依次为胰腺（30%）、直肠（23.3%）、十二指肠（10%），见表2。

图2 NEN 患者临床表现Fig.2 Inical manifestations of patients with NEN

表2 NEN 发病部位Tab.2 The locations of NEN

2.4 NEN 转移情况

本研究中共发现7例转移患者，转移部位有4个。淋巴结转移最多，其次为肝转移、胰腺转移和腹膜后转移（表3）。淋巴结转移分别来自十二指肠、胰腺、肾上腺和阑尾的NEN。肝转移2例，分别来自胰腺和原发性肝脏NEN。胰腺转移2例，分别来自十二指肠和肾上腺NEN。腹膜后转移2例，分别来自十二指肠和肾上腺。其中NEN 多处转移者2例，分别为十二指肠NEN 胰腺、腹膜后转移，及肾上腺NEN 腹膜后、胰腺、淋巴结转移。

2.5 NEN 病理学特点

本研究中NEN 以G2 期为主，G3 期患者最少，见表4。三种免疫组化标志物CgA、Syn、CD56 阳性率不等，CD56 阳性率最高，其次为Syn，CgA 的阳性率最低（表5）。NEN 病理分期与免疫组化标志物阳性率相关性研究，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

2.6 不同病理分级的NEN 临床与病理特征比较

年龄段差异采用的是非参数检验，性别、转移部位采用χ2检验，P＜0.05 为有统计学意义。结果提示：本研究中不同病理分级的NEN 患者在性别、年龄、转移部位方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表7。

2.7 NEN 治疗情况

本研究30例NEN，19例接受外科切除术（63.3%），7例接受内镜下治疗（23.3%），4例（13.3%）仅接受了超声下活检术，未进行后续治疗。

2.8 NEN 病程

本研究30例NEN 患者从初发症状至确诊，经历时间2 d～15 a 不等。均为完善病理检查后确诊为NEN。

2.9 NEN 随访及预后

在本研究中30例NEN 患者，其中19例（63.3%） 行外科手术治疗，7例（23.3%） 行内镜下治疗术，4例（13.3%） 仅行超声引导下活检术。近期随访到14例，包括内镜下治疗术后4例，外科切除术后9例，仅活检术未行相关手术治疗的1人。随访期2 a 内，无死亡病例。有1例为2015年12月穿刺病检诊断为肾上腺NEN 腹膜后、胰腺、淋巴结多处转移患者，因瘤体紧邻腹腔大血管，未获得手术治疗，但仍存活至今，这与NEN缓慢生长、低度恶性的特性相符。内镜下治疗术后4例随访均未发生复发。外科治疗术后9例随访亦未发现复发转移，其中2例长期服用中药治疗，1例PH-NEN 肝内转移患者行部分肝切术后联合局部灌注化疗栓塞术（TACE） 治疗，目前病情未进一步恶化。NEN 具有恶性潜能，应长期随访。

表3 NEN 转移情况（n）Tab.3 NEN metastasis situation （n）

表4 NEN 病理分期Tab.4 Pathological staging of NEN

表5 NEN 免疫组化标志物阳性率Tab.5 Positive ositive rates of NEN immunohistochemical markers

表7 不同病理分级的NEN 临床与病理特征比较（n）Tab.7 Comparisons of clinical and pathological features of NEN in different pathological grades （n）

3 讨论

1808年Merling 首次描述了一些发生于胃肠道类似于癌的上皮性肿瘤，结构单一，侵袭性低于胃肠癌，1907年，位于小肠的NEN 首次被发现，Oberndofer 正式将其命名为“类癌”（Carcinoid）。现已明确：类癌应归属于NEN[2]。2010年第4 版《WHO 消化系统肿瘤分类》[6]将所有源自神经内分泌细胞的肿瘤命名为NEN，泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌标志物、能够产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤，并具有从缓慢生长、惰性、低度恶性、显著恶性、高侵袭性和转移性的一系列生物学行为[5]。目前，胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断名称只保留了“小管状类癌”和“杯状细胞类癌”两个含有“类癌”的名词。至2019年，ENET 和USCAP 已将“杯状细胞类癌”改为“杯状细胞腺癌”。根据分化程度不同，将高分化NEN 命名为神经内分泌瘤（neuroendocrine rumor，NET），将低分化NEN命名为神经内分泌癌 （neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEN 曾被认为是一类罕见的疾病，但近30年来，随着内镜和生物标志物等技术的进步，NEN的诊断水平不断提高。有数据显示，北美从1973年的1.09 人/10 万升至2004年的5.25 人/10 万，30 a 增加了5 倍，超过胃癌和胰腺癌的总和[6]。故进一步对NEN 的深入研究具有重要意义。

有研究证明，NEN 可发生于人体多个器官和组织，包括胃肠道、胰腺、肝脏、胆囊、胆管、支气管、肺、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺髓质、副神经节以及其他部位的神经内分泌细胞，其中胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN） 最为常见，约占所有NEN 的55%～70%[7]。本研究中30例NEN 患者，发病部位有13 个（胰腺、直肠、十二指肠、阑尾、胃、肾上腺、肾、肝、鞍区、颅内斜坡、膀胱、甲状腺），其中GEP-NEN 者最多，占43.3%，结果与其他研究中NEN 部位分布一致。有研究表明，肝脏为PNEN 常见的转移部位，多数诊断为PNET 的患者已经存在肝脏转移[8]。与以上研究结果不同的是，本研究30例NEN 共有7例发生转移，淋巴结转移最为常见，其次为肝转移、胰腺转移和腹膜后转移，其比例相当。本研究显示淋巴结转移比肝转移更常见，其原因可能与样本量或地理差异有关，需加大样本量深入研究。本研究中发生转移的NEN 分期全部为G2 期，G1 期未发现转移，检出的唯一1例G3 期患者尚未发生远处转移，其原因可能与样本量少、随访时间短有关，NEN 的转移特点及转移危险因素需加大样本量进一步深入研究。原发性肝脏神经内分泌肿瘤（PH-NEN） 临床上罕见，本研究30例中仅有1例PH-NEN，与文献报导相符。

关于NEN 的性别分布，有文献报道，男性多发[9]，这与本研究结果不符。本研究中男女比例为1:1，男女发病率无差异，这可能与研究的样本量少有关，亦或与肿瘤大小、发病部位等有关，有待进一步研究。本研究中NEN 平均发病年龄51.4岁，好发年龄段在40～60 岁，这与国内依荷芭丽.迟等研究结果相符[10]。根据有无典型的临床症状及激素分泌水平，NEN 被分为功能性与非功能性两大类。多项研究表明无功能性NEN 患者远远多于功能性NEN 患者[11]。本研究中NEN 最常见的临床症状为腹痛、黄疸、腹泻，其他症状及无症状患者所占比例亦不小。可见，NEN 大多无典型的临床症状，因此，当发现占位性病变时，除了常见肿瘤外，还应考虑NEN。本研究中NEN 不同病理分级与临床特征比较，提示不同病理分级G1、G2、G3的NEN 患者在性别、年龄、免疫组化标志物方面无统计学意义。结果可能与样本量过少、数据缺失值太多有关，并不代表疾病的共性现象，需提高样本量进一步研究。

目前常用于诊断NEN 的辅助检查有影像学检查、生化指标检查、病理组织学检查和基因检测。消化系统NEN 的定位诊断有赖于内镜及影像学检查，包括内镜、超声内镜、超声、数字减影血管造影（DSA）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）、生长抑素受体闪烁成像（SRS） 等[12]。常用于辅助诊断的生化指标有嗜铬粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、突触囊泡蛋白（synaptophysin，Syn） 和神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）[13]。NEN 按病理组织学和增殖活性进行分级，根据核分裂象数和（或） Ki-67 标记率良性指标可分为G1、G2 和G3。病理组织学诊断[14]应当采用HE 染色观察，免疫组化CgA 和Syn 为常规必检项目，不同部位可根据诊断及鉴别诊断需要增加相应的指标。需要特别指出的：CD56 可作为CgA 和Syn的辅助标记；S-100 辅助诊断节细胞性副神经节瘤；CgB 辅助诊断结直肠NET；粘液和CEA 辅助诊断腺神经内分泌癌。有研究显示，CgA 的诊断价值最高，CgA 是一种广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒，60%以上的神经内分泌肿瘤患者血浆中的CgA 表达升高，其诊断NEN 敏感性和特异性可达70%～100%[15]。本研究中分析了三个免疫组化指标CgA、Syn 和CD56，NEN 患者三项指标阳性率均高，其中Syn 和CD56 阳性率明显高于CgA，结果与李鹰飞等的研究结果一致[9]。联合CgA、Syn、CD56 的检测有利于NEN 的诊断。

NEN 患者的治疗，需根据肿瘤的部位、功能状态、病理分级、分期来选择治疗方法。临床常用的治疗方法有控制激素相关症状及控制肿瘤生长的药物治疗、化疗、生物治疗、靶向治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（peptide radio recepter therapy，PRRT），及内镜下治疗术、介入治疗术、外科手术等治疗方法。本研究中，内镜下治疗术、外科手术治疗均具有较好的疗效；中药治疗是否对NEN 有效有待进一步研究。

综上所述，本研究中30例NEN，缺乏临床特异性表现，男女发病率无差异，好发年龄段在40～60 岁，肿瘤好发部位前三位是胰腺、直肠、十二指肠，最常见转移方式为淋巴结转移。NEN患者CgA、Syn 和CD56 免疫组化染色阳性率高，尤其是Syn 和CD56，联合CgA、Syn 和CD56 免疫组化染色理论上可提高NEN 的诊断率。NEN 的早期诊断非常重要，当发现占位性病变时，除了常见肿瘤外，还需考虑NEN，应积极完善相关辅助检查及病理检查尽早确诊。内镜下治疗术、外科手术治疗及TAE 术、射频消融术、PRRT 治疗等均具有较好的治疗效果，中药治疗是否对NEN 治疗有效有待进一步研究。当发生NEC 时，可选择化疗方案。NEN 具有恶性潜能，患者应该长期随访。