儿童视神经脊髓炎谱系疾病16例临床分析

高健博，史晓依，郝小生，梁建民，吴雪梅，陈银波

（1） 吉林大学第一医院小儿神经科，吉林长春 130021；2） 郑州大学第三附属医院儿童发育行为科，河南 郑州 450052）

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种中枢神经系统免疫性脱髓鞘疾病，主要累及视神经和脊髓，由Devic 等[1]于1894年首次报道。NMO 一直被认为是多发性硬化 （multiple sclerosis，MS） 的一个变异型，但两者很多方面均有明显差异。故2015年国际NMO 诊断小组取消了其单独定义，将NMO 纳入更广义的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD），制定了新的NMOSD 诊断标准[2]。目前该病尚缺乏大样本统计数据，部分小样本研究显示，其患病率为1-5/100 000[1]或0.52～4.4/100 000[3-4]。

儿童视神经脊髓炎谱系疾病（pediatric neuromyelitis optica spectrum disorder，p-NMOSD）指年龄小于18 岁的患儿，约占所有NMOSD 患者的3%～5%[3]。p-NMOSD 国内儿童病例报道不多。本研究总结吉林大学第一医院小儿神经科收治的p-NMOSD 患儿临床资料，探讨p-NMOSD 患儿的临床特点，以提高对该病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年10月1 日至2019年5月1 日于吉林大学第一医院收治的16例p-NMOSD患儿，其中男6例，女10例，起病年龄3.2～15.1岁，平均（8.9±3.3） 岁。本研究病例纳入标准：（1） 起病年龄小于18 岁；（2） 均符合2015年国际NMO 诊断小组制定的NMOSD 诊断标准[2]。

1.2 研究方法

收集符合纳入标准患儿临床资料，包括：（1）一般资料：发病年龄、性别、发病诱因、临床表现、确诊时间、复发情况等；（2） 辅助检查：血常规等血清学指标，脑脊液常规生化，血清及脑脊液水通道蛋白4 抗体（aquaporin-4 antibody，AQP4-Ab）、髓鞘少突胶质细胞抗体（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-Ab），寡克隆区带，脊髓及头部MRI，视觉诱发电位等；（3） 治疗及预后，治疗前后及末次随访时扩展型残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）。

1.3 统计学处理

本研究应用SPSS 统计软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布者以（） 表示，偏态分布者以中位数（范围） 表示，分类变量使用例（%） 表示。两样本比较采用配对样本t检验或秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

16例患儿均为首次确诊病例，入院前有上呼吸道感染史9例（56.2%），1例患儿父亲有强直性脊柱炎，余均无家族史及病前预防接种史。

首发症状中，视神经损害者7例，其中单侧4例，双侧3例，表现为视力下降；1例伴有眼球疼痛，以眼球转动或发热时著。脊髓损害者6例，以双侧肢体无力常见，其中上肢受累者2例，下肢受累者4例；4例伴有尿潴留，2例伴有麻木感。大脑损害者3例，其中头痛、抽搐3例。脑干损害（饮水呛咳、走路不稳） 2例，呕吐2例。

病程中所有症状包括：视力下降者13例，眼球运动障碍1例，眼球疼痛3例，肢体无力8例，尿潴留8例，感觉异常5例，头痛8例，抽搐3例，嗜睡及睡眠障碍3例，饮水呛咳及走路不稳4例，呕吐4例，发热8例。

2.2 辅助检查

2.2.1 实验室检查患儿全部行脑脊液检查，外观均为无色透明，2例脑脊液白细胞计数≤5×106个/L，8例脑脊液白细胞计数为（5～50） ×106个/L，6例＞50×106个/L，分类均以单核细胞为主。蛋白升高（＞0.45 g/L） 5例，最高1.05 g/L。脑脊液肺炎支原体/衣原体抗体、结核抗体、单纯疱疹病毒、EB 病毒抗体均阴性。

全部患儿均行血及脑脊液AQP4-IgG（细胞转染间接免疫荧光法） 及寡克隆区带检测（免疫固定电泳法），其中AQP4-IgG 阳性4例，寡克隆区带阳性3例。6例行MOG-IgG 检测（细胞转染间接免疫荧光法），其中血清3例阳性，脑脊液均阴性。

所有患儿病初均行血常规、超敏C 反应蛋白、生化、免疫三项、血清病原学及抗核抗体检查。肺炎支原体抗体阳性9例，肺炎衣原体抗体阳性3例，余均无特异性改变。

2.2.2 影像学检查患儿均行脊髓和头部MRI 检查（见表1）。1例脊髓MRI 正常，仅累及颈段、胸段者各3例、2例，颈髓+胸髓受累者10例，其中1例向上累及了延髓。脊髓MRI 病灶长度均＞3 个椎体节段，呈连续或间断性病灶。头MRI正常2例，异常14例，具体损伤部位见表1。

全部患儿均行胸片或胸部CT、全腹CT 检查，均未发现占位性病变。均行脑电图检查，其中1例脑电图示双侧后头部棘波发放。

2.2.3 眼部检查本研究中，3例视力正常，13例患儿均有不同程度视力下降。视觉诱发电位正常者5例，9例提示P100 峰时延迟，波幅下降，无有效波形引出或波形不稳定，2例患儿不能配合。视野正常者3例，9例均提示局部光敏度下降，部分视野或全视野损害，4例患儿不能配合。3例患儿行视神经核磁检查，提示单侧或双侧视神经信号增粗，边界欠清，信号增高。

2.3 治疗及预后

患儿确诊时间0.2～9.5月，中位确诊时间1.2（0.5，5.6）月。急性期均给予大剂量甲泼尼龙冲击治疗及人免疫球蛋白，所有患儿均有所缓解。1例病情较重的患儿同时接受血浆置换。缓解期，全部患儿间断应用人免疫球蛋白及口服激素。住院时间12～25 d，平均（17.9±3.5） d。治疗前EDSS 评分1～8 分，平均（4.3±2.2） 分，治疗后评分0～4分，平均（1.5±1.2） 分，治疗后明显好转（t=5.852，P=0.000）。对所有患儿进行随访，随访时间4～42月，平均（22.9±12.9）月。末次随访时EDSS 评分0～3 分，中位分值1（0，1.7） 分，与治疗后评分无显著性差异（P=0.146）。

本研究中3例复发患儿，其中1例（MOG-IgG 阳性） 复发1 次，距首次病程间隔8 个月，以视力下降、肢体无力为表现，加用吗替麦考酚酯，随访6 个月无复发；1例（AQP4-IgG 阳性）复发2 次，距首次病程间隔分别为9 个月和11 个月，以视力下降、背痛为表现，加用吗替麦考酚酯，随访期内未再复发；1例（AQP4-IgG 阳性）复发3 次，距首次病程间隔分别为3 个月、7 个月和10 个月，以头痛、眼痛、腰背痛、尿潴留为表现，复发后应用利妥昔单抗治疗，效果不佳。

表1 儿童视神经脊髓炎谱系疾病患儿头部及脊髓MRI 改变［n（%）］Tab.1 The changes of cranial and spinal cord Magnetic resonance imaging in children with neuromyelitis optica spectrum disorder ［n（%）］

3 讨论

NMOSD 是一种少见的中枢神经系统脱髓鞘疾病。p-NMOSD 发病中位年龄集中在学龄期及青春期，男女之比约为1:1.5～7[3，5]。本研究中，患儿年龄主要集中在学龄期、青春期，男女之比约1:1.6，有女性发病优势，与文献报道一致。本研究中，近半数患儿发病前有前驱感染史，与Zhou 等[6]报道一致，考虑与感染后免疫系统功能紊乱有关。均无病前疫苗接种史，仅1例患儿有自身免疫性疾病家族史。

本研究43.8%的p-NMOSD 患儿首发症状为视神经损害，37.5%以脊髓损害首发，18.7%以大脑损害首发，12.5%以脑干损害首发，与文献报道比例大致相符[7，13]。而病程中所有症状包括视神经损害（81.3%）、脊髓损害（50%）、大脑症状（50%），脑干症状（25%），间脑症状（18.8%）。首发症状及所有症状中均有呕吐症状，但持续时间短，不存在发作性呃逆，不考虑极后区综合征，可能为非特异性呕吐。病程中出现发热，但持续时间短于1 周，可能于炎症反应或免疫反应有关。病程中症状如视神经损害、脊髓损害、大脑症状较周季等[8]所报道病例比例高，未见极后区综合征表现，可能与样本量较少、病例统计方法不同有关。

p-NMOSD 患儿脑脊液常规生化并无特异性，但87.5%脑脊液白细胞数增高，以单核细胞为主，31.2%蛋白增高。AQP4-IgG 是NMOSD 的标志性及致病性抗体，以细胞转染间接免疫荧光法灵敏度和特异性最高[9]。儿童AQP4-IgG 阳性率约为17～80%[3]。本 文16例p-NMOSD 患 儿 中，4例AQP4-IgG 阳性，阳性率25%。AQP4-IgG 阳性提示更易复发[10]，本研究中，2例患儿复发，另外2例未复发，其中1例起病时间短，仅3 个月，暂时未复发；另1例起病6 个月，但规律应用利妥昔单抗，未复发。

研究发现，在AQP4-IgG 阴性患者中部分存在MOG-IgG 阳性。MOG-IgG 患者为T 细胞介导的免疫机制，病理损伤较轻，临床表现相对轻，但易复发[11，14]。随着我们近2 a 对MOG-IgG 认识的提高，对6例患儿进行了检测，其中3例血清MOG-IgG 阳性，其中1例复发，该患儿以视力下降、肢体无力、排尿困难起病，后以视力下降、肢体无力复发。另2例患儿目前无复发，可能与起病时间短（＜6 个月）、仍处于激素与丙种球蛋白治疗期有关。本研究中实验室检查及相关病原学检查，并无特异性改变。

本研究中，长节段脊髓炎是最突出的特征，符合p-NMOSD 脊髓病灶的特点[15]，可与p-MS 脊髓病灶鉴别[12]。p-NMOSD 患儿中病初出现脑实质损害者较少，故部分患儿头颅MRI 可以正常，但随疾病发展，大部分患儿出现脑内病灶。本研究中p-NMOSD 患儿脑部病灶以大脑皮层及皮层下白质受累为主，与国内病例研究一致[7]。但脑部病灶对诊断意义有限。影像学检查中，胸腹CT 未见异常改变，提示副肿瘤综合征在儿童中并不常见。

依据2015年国际NMO 诊断小组制定的NMOSD 诊断标准，p-NMOSD 诊断并不困难。本研究16例患儿均存在1～2 种以上核心症状，以视神经炎、长节段脊髓炎多见，其中4例患儿抗AQP4-IgG 阳性，3例抗MOG-IgG 阳性。1例患儿脊髓MRI 正常（但抗AQP4-IgG 阳性，同时存在视神经炎）；其余患儿脊髓MRI 均表现为＞3 个节段受累。本研究中，患儿均符合NMOSD 诊断标准[2]。

NMOSD 急性期治疗，主要为激素、人免疫球蛋白及血浆置换；缓解期用药包括：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等[8]。本研究患儿急性期主要以激素冲击、人免疫球蛋白治疗为主，缓解期则以口服激素、间断静脉滴注人免疫球蛋白为主。大多为单相病程，仅3例复发，可能与抗体阳性率低、样本量少和部分患儿随访时间短有关。对于抗AQP4 及MOG 抗体阳性的患儿，应早期积极应用缓解期药物以预防复发。本研究应用了吗替麦考酚酯、利妥昔单抗，未见明显不良反应。

NMOSD 虽为神经系统少见疾病，儿童发病率低，但部分患儿可反复发作、遗留神经系统后遗症，故需早诊断、早治疗。本研究样本量少，尚需大规模临床数据，以期提高对该病的认识。