四妙丸联合非诺贝特胶囊治疗慢性痛风性关节炎的临床效果

赵耀东，徐文东

(郑州大学第五附属医院 a.风湿免疫科;b.中医科，河南 郑州 450000)

痛风是近年来发病逐渐增高的一种代谢性风湿病，其主要病理生理基础是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍。控制血尿酸水平持续达标是治疗和预防的关键。目前国内临床常用的降尿酸药物主要有苯溴马隆、别嘌醇和非布司他。有研究表明，65.2%的痛风患者合并代谢综合征，与糖尿病、高血压、高脂血症等密切相关[1]。这些患者因自身健康状况或基础疾病治疗需要，常常在临床选用降尿酸药物治疗时受限。中医认为痛风属“骨痹病”“浊瘀病”范畴，四妙丸是传统中医“骨痹”“热痹”治疗名方。非诺贝特兼具降低甘油三酯和尿酸的作用。因此，本研究探讨四妙丸联合非诺贝特胶囊治疗慢性痛风性关节炎的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年7月1日至2018年12月31日在郑州大学第五附属医院门诊治疗的46例慢性痛风性关节炎患者，采用随机数表法分为对照组和观察组，各23例。对照组：男22例，女1例；年龄45～72岁，平均(56.37±5.48)岁；合并高血压7例，冠心病2例，糖尿病3例；服用ACEI 6例，ARB 3例，β受体阻滞剂2例，利尿剂1例，阿司匹林12例，他汀类9例。观察组：男21例，女2例；年龄42～68岁，平均(54.22±6.26)岁；合并高血压6例，冠心病 3例，糖尿病4例；服用ACEI 5例，ARB 3例，β受体阻滞剂2例，利尿剂2例，阿司匹林10例，他汀类8例。两组患者性别、年龄、合并症、服用药物类型比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。患者自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究经郑州大学第五附属医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合2015年ACR/EULAR痛风分类标准[2]；②年龄≥40岁；③痛风病史≥5 a且每年痛风关节炎急性发作≥2次。(2)排除标准：①继发性痛风；②冠心病心力衰竭Ⅱ级以上；③高血压2级以上，药物控制不良；④胆石症；⑤药物过敏；⑥服用抗凝药。

1.3 治疗方法向患者发放常用食物嘌呤含量表。对照组接受高尿酸血症非药物治疗[3]，观察组在对照组基础上接受四妙丸(吉林紫鑫药业股份有限公司，国药准字Z22024960)和非诺贝特胶囊(法国利博福尼制药有限公司，批准文号H20181239)治疗。四妙丸，口服，每次6 g，每天2次，10 d为1个疗程，每个疗程间隔20 d，共3个疗程。非诺贝特胶囊，口服，每次200 mg，每天1次。若患者痛风急性发作则给予双氯酚酸(北京诺华制药有限公司，国药准字H10980297)口服，每次75 mg，每天2次。两组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标(1)临床疗效。疗效评估标准如下。显效：治疗后血尿酸水平恢复正常，或较治疗前降低≥25%，治疗期间无典型痛风关节炎急性发作。有效：治疗后血尿酸水平基本恢复正常，或较治疗前降低≥15%，治疗期间无典型痛风关节炎急性发作。无效：治疗后血尿酸水平较治疗前降低<15%，或治疗期间典型痛风关节炎急性发作。治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)生化指标。采用血液生化分析仪检测患者治疗前后血清尿酸(serum uric acid，SUA)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)水平。

2 结果

2.1 临床疗效观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(n，%)

注：与对照组比较，aχ2=7.527，P=0.023。

2.2 生化指标治疗前，两组SUA、TG、TC水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组SUA、TG、TC水平均较治疗前降低，且观察组SUA、TG、TC水平均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后SUA、TG、TC水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05；SUA—血清尿酸；TG—甘油三酯；TC—总胆固醇。

3 讨论

痛风常伴有肥胖、高脂血症、2型糖尿病、高血压、冠心病等，临床称为代谢综合征。高尿酸血症是痛风发病的病理生理基础。长期高尿酸血症可引起痛风反复发作，导致慢性痛风性关节炎。低嘌呤饮食和控制血尿酸水平持续达标是治疗和预防痛风关节炎的关键措施。

目前临床常用的降尿酸药物主要有苯溴马隆、别嘌醇和非布司他。苯溴马隆促进尿酸经肾脏分泌排出，具有一定的肾脏毒副作用，适用于肾功能正常的患者，有尿酸性肾结石者不宜使用。10%～25%的原发性痛风患者出现肾结石[4]，因此限制了苯溴马隆的临床应用。别嘌醇和非布司他均属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。服用别嘌醇后的主要副作用为易发生瘙痒性丘疹、荨麻疹、过敏性血管炎等多种药物过敏反应，严重者可出现剥脱性皮炎和表皮坏死(Lyell综合征)，甚至导致死亡[5]。药物基因组研究已经证明，别嘌醇严重不良反应与携带HLA-B*5801等位基因有关[6-9]。汉族健康人群HLA-B*5801基因的携带率为 10%左右。有研究报道，中国南方地区汉族人群HLA-B*5801基因的携带率为8.35%，北方地区汉族人群HLA-B*5801基因的携带率为5.53%[10]。因此，ACR指南建议对拟服用别嘌醇治疗的亚裔患者应首先进行HLA-B*5801基因型检测，以保障用药安全[11]。但目前我国大多数医院尚不具备开展此项检测的条件，云雄等[12]研究发现服用别嘌醇治疗的痛风患者中HLA-B*5801基因阳性携带率高达25.5%，提示相当部分患者处于高风险暴露中，值得临床重视。非布司他是2009年批准用于临床治疗的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有较强的降尿酸效果，临床应用广泛。但随着非布司他应用的增加，其对心血管功能的影响逐渐引起临床重视。一项上市后大规模药物安全性研究表明，非布司他在痛风和高尿酸血症患者的心血管安全性试验中，心血管死亡率显著增加[13]。美国食品药品监督管理局已多次发布警示提醒医务人员应告知患者注意其心血管风险[14-15]。痛风常伴有肥胖、高脂血症、2型糖尿病、高血压、冠心病等，因此综合考虑患者身体状况，探索其他兼具降低血清尿酸水平和改善代谢综合征的慢性痛风性关节炎的治疗方案，具有现实临床意义。

本研究结果显示，治疗后两组SUA、TG、TC水平均较治疗前降低，且观察组SUA、TG、TC水平均低于对照组，其机制分析如下。(1)研究表明，高尿酸血症与胰岛素抵抗互为因果，具有相互促进作用[16]。菲诺贝特通过升高血浆脂联素水平或诱导细胞表面脂联素受体表达从而改善胰岛素抵抗[17]。(2)贝特类药物可改善血管内皮功能，通过改善内皮功能发挥血管保护作用，减少尿酸结晶透过血管内皮产生局部沉积[17]。(3)贝特类药物还能抑制局部炎症反应，治疗或对抗痛风关节炎表现[17]。刘伟丽等[18]研究认为，菲诺贝特不仅具有很好的降脂作用，同时也可促进尿酸大量排泄。近年来，中医在风湿性疾病中的应用也逐渐受到更多关注。痛风性关节炎归属于“骨痹” “热痹”范畴，四妙丸是出自“普济方”的传统名方，用于解湿热壅盛所致的痹症，尤其用于治疗下肢关节疼痛，具有突出的效果。有研究显示，四妙丸可有效抑制痛风性关节炎患者的炎症因子释放，控制炎症反应，从而保护关节免受炎症反应破坏[19]。本研究对观察组患者采用四妙丸联合非诺贝特胶囊治疗，既达到降低SUA、TG、TC水平的作用，同时预防因SUA降低引起的慢性痛风性关节炎急性发作，表明两种药物联合应用治疗慢性痛风性关节炎效果可靠。

综上所述，对于慢性痛风性关节炎患者，尤其是合并冠心病、高脂血症、2型糖尿病、高血压等心血管危险因素的患者，对其采用四妙丸联合非诺贝特胶囊治疗是一种有效的治疗方案。但本研究纳入样本量偏少，观察结果还缺少长期疗效资料，未来还需进一步扩大样本量进行长期观察，进一步论证两者联合治疗在临床中的应用价值。