以神经精神症状为首发的儿童肝豆状核变性特点研究

刘念，王越，史丹丹，姚运，丁金金，赵盼，罗强，王怀立，田培超

(郑州大学第一附属医院 儿科，河南 郑州 450052)

肝豆状核变性又称威尔森氏病(Wilson’s disease，WD)，是一种铜代谢障碍的常染色体隐性遗传性疾病，主要因定位于13q14.3的ATP7B基因，负责编码一种P型铜转运ATP酶，该基因突变导致该酶功能异常，引起铜经胆汁排泄障碍以及铜与铜蓝蛋白的结合率下降，引起肝、脑、肾、角膜等位置过量的铜蓄积，出现相应的脏器功能损害，WD在儿童中常以肝脏疾病为首发症状，但是神经精神症状却非常少见[1]，因此易出现漏诊和误诊。而与许多神经代谢疾病不同，WD可以在疾病的急性和慢性阶段得到非常有效的治疗[2]，因此在儿童时期早期诊断和治疗，对患儿预后非常重要。

1 资料和方法

1.1 一般资料收集2017年1月至2019年10月于郑州大学第一附属医院儿科住院治疗，根据欧洲儿童WD诊疗推荐意见最新标准[1]确诊的，且以神经精神症状为首发的WD患儿，共10例。其中男6例，女4例，年龄10～14岁，中位年龄12岁，初诊病程1个月～3 a，中位病程10个月，其中以神经系统症状首发的有9例，以精神症状首发的1例。

1.2 临床表现按照欧洲儿童WD诊疗推荐意见中提到的神经精神症状表现，其中有构音障碍表现4例，吞咽困难、流涎2例，情绪、行为异常1例，写字困难、动作不协调2例，学习成绩下降2例，静止性震颤、意向性震颤5例，步态异常、肌张力障碍、肌强直3例，面具脸、苦笑貌及脑卒中样症状0例。

1.3 实验室检查患儿均进行血常规、肝肾功能、血清铜蓝蛋白、尿常规、24小时尿酮测定检查。

1.4 眼科检查均由眼科医生在裂隙灯下行角膜Kayser-Fleischer(K-F)环检查。

1.5 影像学及超声检查所有患儿均行头颅MRI、肝脏及泌尿系超声检查。

1.6 基因学检测经家属签字同意后有5名患儿行基因检测。抽取患儿、其父母外周血标本各2 mL送检至武汉康圣达医学检验所有限公司，利用二代测序技术进行全外显子先证者模式检测。

2 结果

2.1 实验室检查所有患儿的血清铜蓝蛋白均低于正常值，24小时尿酮均明显高于正常，其中5例有不同程度的尿常规异常(血尿、蛋白尿)，所有患儿血常规、肝功能、肾功能各项指标均正常。

2.2 眼科检查裂隙灯下检查所有患儿K-F环均为阳性。

2.3 影像学及超声检查所有患儿头颅MRI基底节区均有病变，为双侧对称性(见图1)。其中4例还伴有丘脑、中脑、脑桥等部位病变。所有患儿泌尿系超声无异常，肝脏超声均有弥漫性回声改变。

图1 患儿T1、T2像基底节区对称性异常信号

2.4 基因学检测5例患儿均存在明确可致病的ATP7B基因突变，突变位点来源于父母双方，其中1例纯合突变，4例复合杂合突变，其突变位点分别为c.2333G>T(纯合)；c.3426G>C、c.3443T>C；c.318G>A、c.2000G>A；c.2333G>T、c.2297C>T；c.1708-1G>C、c.3662-3664del、c.1168A>G。

3 讨论

肝豆状核变性最初是由英国神经病学家Samuel Wilson于1912年发现的一种神经系统疾病，其病理学表现为大脑中的双凸透镜核和肝细胞中的肝细胞变性，被称为进展性肝豆状核变性[3]。全球患病率估计为1/10 000～1/30 000，且中国高于西方国家[4]。其典型症状表现包括肝脏疾病、神经系统表现和眼部表现[5]。儿童时期WD的诊断非常困难，临床表现可以从无症状肝脏疾病到肝硬化或者肝衰竭，但是神经精神症状却非常少见，因此当青少年患者出现不能解释的认知障碍、精神障碍或者运动障碍需排除WD，其发病年龄通常>15岁，也有报道为7～9岁[1]，本研究中位年龄12岁。神经系统表现具有较大的临床异质性，最常见的神经系统异常包括构音障碍、肌张力障碍、震颤和帕金森病，初期的神经系统症状通常是微妙的和非特异性的，一些躯体化或心因性状况经常被误诊[2]，本研究中构音障碍、双下肢乏力患儿最长达3 a未得到诊治，可见其诊断困难且不易引起重视，从而延误治疗。精神症状也是非特异性的，可以表现为抑郁、躁狂，或仅仅为情绪不稳定，当儿童WD首次出现孤立性精神疾病时，WD的实际诊断可能会明显延迟，本研究中以精神障碍为首发症状的患儿病史长达1 a才被确诊。同时睡眠障碍也可能是WD表现之一，虽然不能严格归类为精神疾病，但可能具有重要的行为影响[6]。

磁共振检查是诊断WD的重要辅助检查之一，尤其对于有神经系统症状的患儿。WD的MRI表现多呈对称性，常累积基底节、丘脑、外囊、脑桥和中脑，少部分可同时累积顶叶、颞叶、额叶等[7]，本研究中所有患儿头颅MRI均有异常改变，且均有基底节区对称性改变，部分患儿同时累积有上述其他部位。因此当患儿因不明原因以神经精神系统疾病就诊时，头颅MRI检查不可缺少，必要时可行磁共振波普分析，因为研究发现磁共振波普分析病变可早于MRI病变出现[7]。

肝豆状核变性常见的眼部表现为K-F环和“向日葵”样白内障，其中K-F环是该病最常见的眼部体征，研究表明几乎见于所有出现神经病变的患者中，本研究中患儿K-F环均为阳性，与之相符，但同时K-F环阴性不能排除WD的可能性[8-9]。

随着基因技术的不断发展，目前基因检测是诊断WD的重要依据，尤其对一些症状不典型的患者，且目前最新研究表明，WD的基因型可能与表型有关，但受表观遗传学及环境因素等多方面原因，目前结果尚存在争议，因此对于所有已确诊WD的患者的直系亲属均建议行WD筛查，一方面可以早发现、早治疗，尽量防止病情进展，另一方面有助于建立基因-表型的相关性联系[10]。本研究中行基因检测的患儿在ATP7B基因上均有异常突变，复合杂合突变或纯合突变，符合常染色体隐性遗传规律，突变位点来源于杂合突变的父母。

综上所述，在学龄期儿童出现不明原因的构音障碍、情绪行为异常、肌张力障碍甚至写字困难等症状时，应警惕肝豆状核变性的可能，尽早完善相关检查，若不能确诊，应及时行基因检测，避免漏诊误诊延误治疗。