利伐沙班治疗急性肺血栓栓塞疗效及对患者血生化指标、右心室功能的影响研究

赵新春，张 翔

1.空军军医大学第一附属医院急诊科(西安710032)；2.武警第一机动总队直升机支队乌鲁木齐场站卫生队 (乌鲁木齐 830017)

急性肺血栓栓塞症(Acute pulmonary thrombo-embolism,APTE)是以呼吸困难、胸痛、咯血等为主要症状的一种发病急且病情重的心肺血管疾病，在临床上较为常见[1]。APTE常伴有右心功能障碍，并与多种疾病并存，治疗难度较大，且具有较高的复发率和猝死率，若不及时治疗将严重威胁患者的生命健康[2]。抗凝和溶栓是目前临床上治疗APTE的主要手段，以达到改善低氧血症、右心功能不全、低血压等症状的目的[3]。以往多采用华法林联合低分子肝素作为APTE的治疗方案，但近年来多采用新型的口服抗凝药物利伐沙班进行治疗[4]。利伐沙班能直接对Ⅹa凝血因子产生抑制作用，进而抑制凝血级联反应，改善APTE的临床症状[5]。基于此，本研究探讨口服抗凝药利伐沙班对急性肺血栓栓塞患者血生化指标及右心室功能的影响，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2017年1月至2019年1月收治于我院的102例APTE患者作为研究对象。病例纳入标准：①符合2010年《急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识》中APTE的诊断标准[6]，并通过肺动脉造影确诊为APTE；②病程小于2周的患者；③经超声心动图检查显示右心室前壁运动幅度<5 mm者。排除标准：①对本研究药物产生过敏反应者；②妊娠期或哺乳期妇女；③凝血功能障碍、活动性出血者；④合并严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤者；⑤近2周未接受抗凝或溶栓药物治疗者。随机将102例患者分为观察组(51例)和对照组(51例)，比较两组患者的性别、年龄、病程、肺栓塞严重程度指数(Pulmonaryembolism severity index, PESI)等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2 治疗方法 两组患者均在抗凝治疗开始前2 d给予常规皮下注射低分子量肝素钙注射液(规格1 ml∶5000 IU， 国药准字H20163060)50000 IU，2次/d。治疗2 d后，在以上基础上对观察组加用利伐沙班片(国药准字J20180075)，口服10 mg/次，1次/d，连续治疗1周，1周后停止皮下注射低分子肝素钙，继续保持利伐沙班治疗；对照组加用华法林片(注册证号 H20171095)，口服3 mg/d，1次/d，并依据国际标准化比值对华法林剂量进行调整，同样使用1周，1周后停止皮下注射低分子肝素钙，维持口服华法林治疗。两组均连续治疗6个月，并定期复查血常规、肝肾功脑肽钠(BNP)、心脏超声心电图及凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)，进行电话随访。

3 观察指标

3.1 疗效判定[7]：显效为呼吸困难、胸痛症状、低氧血症和低二氧化碳血症基本消失，且血流动力学、影像学栓塞征象改善；有效为治疗后，呼吸困难、胸痛等症状得到明显改善，动脉血氧分压(PaO2)升高超过50%；无效为治疗后，患者呼吸困难、胸痛等症状没有明显改善或出现加重，血流动力学、影像学栓塞征象无变化或持续恶化。总有效率=显效率+有效率。

3.2 血生化指标：所有患者于入院时及治疗6个月后采集静脉血检测血清炎性因子：肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)；凝血功能指标：PT、活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time,APTT)，以及血管内皮功能：D-二聚体(D-dimer,D-D)水平、内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)。其中血清hs-CRP、TNF-α、IL-10、D-D、ET-1和NO水平采用酶联免疫法检测，PT、APTT采用PUN-2048 A型凝血功能仪进行检测。

3.3 心功能指标：两组患者均于入院时和治疗6个月后采血检测患者血浆N终端脑钠肽(N terminal brain natriuretic peptide,NT-pro BNP)水平和二维超声心动图检查获取右心室参数来评估患者心功能变化。右心室参数包括：右心室/左心室舒张期横径比值(RVDD/LVDD)，肺动脉收缩压(SPAP)，右心室面积变化分数(RVFAC)，右心室游离壁三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)，右心室Tei指数。

3.4 不良反应发生率：记录两组患者在治疗期间的不良反应发生情况，主要包括牙龈出血、皮肤出血、穿刺出血等，并计算不良反应发生率。

结 果

1 两组患者疗效比较 经治疗后，观察组患者的总有效率显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2 两组患者治疗前后炎症因子水平比较 治疗后，观察组患者的TNF-α、CRP和IL-10均明显低于治疗前(P<0.05)，且观察组患者的TNF-α、CRP和IL-10均明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 两组患者治疗前后凝血功能、血管内皮功能指标比较 经治疗后两组患者的PT、APTT和NO均明显高于治疗前(P<0.05)，D-D、ET-1水平明显低于治疗前(P<0.05)；且观察组患者的PT、APTT和NO均高于对照组(P<0.05)，D-D、ET-1水平明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

4 两组患者治疗前后右心室功能比较 经治疗后两组患者的NT-pro BNP、RVDD/LVDD、SPAP和Tei指数均明显低于治疗前(P<0.05)，RVFAC、TAPSE明显高于治疗前(P<0.05)；且观察组患者的NT-pro BNP、RVDD/LVDD、SPAP和Tei指数均明显低于对照组(P<0.05)，RVFAC、TAPSE明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 两组患者治疗前后凝血功能、血管内皮功能指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表5 两组患者治疗前后右心室功能对比

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

5 两组患者治疗期间不良反应比较 观察组治疗期间的不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗期间不良反应比较[例(%)]

注：与对照组比较，#P<0.05

讨 论

APTE的发病原因主要在于栓子堵塞肺动脉导致肺组织缺血坏死，发病率和病死率较高[8]。据流行病学统计，其发病率仅次于冠心病及高血压，病死率仅次于肿瘤及心肌梗死[9]。APTE发病后会引起肺动脉收缩，改变血流动力学等生理变化，进而导致右心室负荷加重，出现右心室功能不全，引发低血压等并发症。并且，APTE发病后出现的右心室扩大和肺动脉高压会一定程度上刺激产生炎症因子，进一步对血管内皮功能造成损伤，使患者病情加重，若不及时采取治疗措施，将对患者的生命健康和生活构成严重威胁[10]。目前，临床上对于APTE的治疗原则主要在于抢救患者的生命、使肺血流再通，防止发展成为慢性肺栓塞[11]。抗凝治疗是APTE在急性期基本的治疗方法，以改善右心功能不全、低氧血等症状，在肺栓塞的治疗中处于主导地位。

华法林是以往常用的口服抗凝药物，其药物作用机制主要在于对VK参与的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子在肝脏内合成进行抑制，延长凝血过程而起到抗凝作用，但其使用期间需要密切监测国际标准化比值，且易引起出血等不良反应，严重情况下可出现脑出血，使患者服药依从性较差[12]。利伐沙班是一种新型、生物利用度高且具有高度选择性与竞争性的Ⅹa因子抑制剂，临床上已用于肺栓塞、静脉血栓等疾病的抗凝治疗[13]。本研究结果显示，经治疗后，观察组患者的总有效率显著高于对照组，且观察组治疗期间的不良反应发生率明显低于对照组，证实了利伐沙班抗凝治疗的有效性，以及相比华法林更高的用药安全性。这与国内一些研究报道的应用利伐沙班治疗的急性肺栓塞疗效显著且不良反应少较为一致。利伐沙班相比于华法林其主要优势在于可以直接对游离与结合的Ⅹa因子产生拮抗作用，能同时阻断内、外源性凝血途径的血栓形成，并且口服利伐沙班后可以迅速吸收，在服药2～4 h后就能达到有效血药浓度，快速发挥抗凝的效果[14]。

TNF-α、CRP和IL-10是炎症反应的相关因子，与APTE的发展密切相关[15]。PT和APTT是检测凝血功能的常规指标，其时间越短表明机体的凝血功能越强[16]。ET-1是一种具有强烈收缩血管作用的体液调节因子；NO对于血小板聚集具有抑制作用，并能降低血小板活性，防止血栓形成[17]。D-D水平的升高与急性血栓形成呈正相关作用，是APTE的敏感标记物[18]。本研究中观察组患者的TNF-α、CRP、IL-10、D-D和ET-1水平均明显低于对照组，PT、APTT和NO均高于对照组。结果表明了利伐沙班相比华法林能明显降低机体炎症反应，改善凝血功能和血管内皮功能。由于在APTE的血栓形成过程与炎性反应的参与有重要联系，患者机体的炎症反应能够抑制纤溶并促进血栓的形成，进一步对血管内皮功能造成不利影响，而利伐沙班已被证实可通过降低血液中的炎症因子而减轻机体的炎症反应，改善APTE患者的血管内皮功能，进一步防止血栓形成[19]。

已有研究[20]指出，RVDD/LVDD、SPAP、RVFAC、TAPSE和Tei指数可用于综合评价心脏的右心室功能。NT-pro BNP已被证实可作为心功能的重要标志物，在心室压力与容量负荷增高时血浆NT-pro BNP水平也出现迅速升高。本研究中观察组的NT-pro BNP、RVDD/LVDD、SPAP和Tei指数均明显低于治疗前，RVFAC、TAPSE明显高于治疗前；且观察组患者的NT-pro BNP、RVDD/LVDD、SPAP和Tei指数均明显低于对照组，RVFAC、TAPSE明显高于对照组。结果表明，利伐沙班和华法林均能有效改善APTE患者右心室功能，且与华法林相比，利伐沙班的效果更显著，其原因可能与利伐沙班能够减轻患者机体炎症反应和抑制血小板聚集和活化有关。

综上所述，相比华法林，口服利伐沙班进行抗凝治疗能有效减轻APTE患者炎症反应，改善血管内皮功能和右心室功能，具有更高的治疗疗效和安全性。