单纯全身麻醉与复合硬膜外应用右美托咪定和吗啡麻醉203例对比研究

卢志方，郭 斌，董补怀，高子军

西安交通大学附属红会医院(西安 710054)

肠道手术会引起肠道蠕动功能受损，导致术后肠梗阻的发生率增加[1]。硬膜外联合应用吗啡和局麻药的术后镇痛模式效果很好且有一定优势，并且在临床中普遍采用。然而，术后硬膜外注射吗啡可以激活阿片类受体，进一步降低胃肠道的蠕动[2]。一个理想的硬膜外麻醉方法对术后镇痛是非常有必要的。

右美托咪定是高选择性α2肾上腺受体激动剂，既有镇静作用，又有镇痛作用并且无明显呼吸抑制[3-4]。在过去的几年里,右美托咪定已经被应用于周围神经的神经传导阻滞[5]，与局麻药联合应用于脊髓轴索或者硬膜外的麻醉[6]。在这些研究中,右美托咪定被用于麻醉中几乎没有副作用。在我们先前的研究中,硬膜外注射右美托咪定不仅能显著加强局部麻醉剂的作用，也在一定程度上缩短肾切除术后患者的首次排气的时间[7]。尽管没有显著的差异被观察到，实际上我们认为这一现象对患者是有益的并且硬膜外注射右美托咪定是有利于患者的胃肠蠕动功能恢复的。本研究对2019年6月至2019年11月在哈尔滨医科大学附属二院进行结直肠癌手术的203例患者的临床资料进行回顾性分析，目的就是研究硬膜外使用低浓度右美托咪定对结、直肠术后胃肠道蠕动功能的影响。

资料与方法

1 一般资料 选取2019年6月至2019年11月在哈尔滨医科大学第二医院接受结、直肠切除术且ASA分级为Ⅰ/Ⅱ级的患者203例，男117例，女86例，平均年龄59岁。根据麻醉方法的不同随机分为硬膜外使用右美托咪定联合左旋布比卡因68例，硬膜外使用吗啡联合左旋布比卡因66例，单纯全凭静脉麻醉69例。病例纳入及排除标准：临床资料齐全，手术通过中线进行开腹手术，所有切口吻合都通过使用机械订书器。患者在围手术期期间都接受同样的人文关怀，并且在术后第一个24 h可以经口摄入总量很少的水。术后24 h之后,患者被允许摄入少量半固态食物。不允许摄入正常的饮食，直到第一次排气之后。不能有神经或精神疾病,包括已知的对局麻药过敏，糖尿病、胃肠蠕动障碍和中线开腹手术病史，肾或肝功能不全，出血或凝血试验异常，正在接受抗凝或紧急手术。

将患者按不同麻醉的方法分为三组，分别为右美托咪定组(D组)68例，吗啡组(M组)66例，全麻组(G组)69例。三组在基本数据和手术因素方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 三组患者一般资料比较

2 准备和实施麻醉 通过语言评分量表(VRS，0～10)评估术后疼痛。对患者解释这一量表的使用。在基础测量和置入硬膜外导管前5 min所有患者给予静脉注射咪达唑仑2.0 mg和芬太尼0.05 mg。基础测量包括心率(HR)、无创动脉血压、呼吸频率、外周血氧饱和度。使用直入法将硬膜外导管放置于T10/11间隙。硬膜外腔的定位通过使用盐水负压吸入和2%利多卡因加入1∶200000肾上腺素3.0 ml检测是否在鞘内或误入血管内。硬膜外给予0.33%左旋布比卡因，当感觉平面达到理想水平，患者经过2 mg/kg 1%异丙酚、3 μg/kg芬太尼和0.1 mg/kg维库溴铵诱导后行气管插管，全身麻醉维的维持应用2 L/min 50%O2和1.3 %～2.0%七氟醚并使用半封闭式循环系统。0.1 mg/(kg·h)维库溴铵用于术中肌肉松弛的维持。每隔1 h给予患者0.5%左旋布比卡因5 ml直到手术结束。全麻组术中维持镇痛使用盐酸瑞芬太尼1 μg/(kg·min)。经右侧锁骨下静脉置入中心静脉导管用于患者围手术期及术后静脉营养的给予。当外科医生关闭腹膜时,持续硬膜外镇痛泵连接到硬膜外导管可以提供持续48 h的术后镇痛。右美托咪定组(D组)：开始关腹时，硬膜外给予0.5 μg/kg右美托咪定(稀释至3 ml)，然后连接硬膜外输注泵(总量：150 ml；右美浓度：0.5 μg/ml即80 μg；左布比浓度：0.125%)。吗啡组(M组)：开始关腹时，硬膜外给予0.03 mg/kg吗啡(稀释至3 ml)，然后连接硬膜外输注泵(总量：150 ml；吗啡浓度：0.003%；左布比浓度：0.125%)。单纯全凭静脉麻醉组(G组)：开始关腹时，静脉给予氟比洛芬酯2 mg/kg，术后连接静脉自控镇痛泵[总量：150 ml；舒芬太尼0.04 μg/(kg·h)]。

结 果

1 术后疼痛控制的评价 D组与M组之间第一次给予总镇痛药剂量和给予镇痛药的时间比较无统计学差异(P>0.05)。与D组M组比较，无论在安静还是活动状态下的各个时段中VRS都明显更低，且第一次给予镇痛药的时间更长，给予总镇痛药的剂量显著增多(P<0.05)。D组与G组相比，无论在安静还是活动状态下的各个时段中VRS都明显更低，且第一次给予镇痛药的时间更长，给予总镇痛药的剂量显著减少(P<0.05)。见表2。

表2 三组第一次给予总镇痛药剂量和给予镇痛药的时间比较

注：D组与G组比较，*P<0.05;D组与G组、M组比较，#P<0.05

2 术后48 h安静疼痛评分 三组患者的镇痛评分在不同时间点上比较差异有统计学意义(P<0.05)， 三组患者的镇痛评分在同一时间点上比较差异有统计学意义(P<0.05)，D组和M组间同一时间点镇痛评分比较差异无统计学意义(P>0.05),G组和D组、M组间镇痛评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 术后48 h运动疼痛评分 三组患者的镇痛评分在不同时间点上比较差异有统计学意义(P<0.05)，三组患者的镇痛评分在同一时间点上比较差异有统计学意义(P<0.05) ，D组和M组、G组间镇痛评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)，M组和G组间镇痛评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 三组术后48 h安静疼痛评分(分)

表4 三组术后48 h运动疼痛评分(分)

4 评估胃肠蠕动的恢复 术后初次排气时间D组与M组比较差异有统计学意义(P<0.05)。初次排便时间D组与M组比较差异有统计学意义(P<0.05)。术后初次排气时间D组与G组比较差异有统计学意义(P<0.05)。初次排便时间D组与G组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 三组术后初次排便、排气时间(h)

注：M组、G组与D组比较，*P<0.05

5 M组、G组术后镇痛药不良反应的比较 D组与M组、G组比较，患者有更低的恶心呕吐和皮肤瘙痒的发生率(P<0.05)，但心动过缓和低血压的发生率三组间比较没有统计学差异。三组中没有一个患者表现出神经症状。见表6。

表6 三组术后不良反应比较(%)

注：M组、G组与D组相比,*P<0.05

讨 论

本研究中发现,硬膜外复合应用低浓度右美托咪定与左旋布比卡因的患者的术后镇痛效果与硬膜外复合应用吗啡和左旋布比卡因有同样良好的镇痛效果，且镇痛效果都明显优于单纯全麻。此外，胃肠蠕动功能得到了显著改善。这个剂量的右美托咪定没有造成如低血压、心动过缓或神经症状等的副作用，同时也降低了恶心、呕吐和皮肤瘙痒的发生率。这将会对接受肠道手术患者或合并有影响胃肠道蠕动功能疾病的患者有益处。

目前右美托咪定在调节硬膜外内的镇痛机制仍不清楚，但可能与两方面有关。一方面，右美托咪定增强了局麻药的镇痛效果。我们知道右美托咪定与α2A、α2B、α2C肾上腺素受体具有高亲和力[8]。Yoshitomi[9]和他的团队发现，α2肾上腺素受体激动剂通过作用于α2A肾上腺素受体呈剂量依赖性的增强局麻醉药作用。因此,在我们的研究中硬膜外应用右美托咪定的镇痛调节可能与左旋布比卡因起到协同作用。另一方面，硬膜外注射右美托咪定本身也可能提供镇痛作用。首先，由于它的亲脂性，右美托咪定可以迅速进入在脑脊液并产生中枢镇痛作用[3]。此外，通过脊髓、神经轴索、末梢等部位也可介导镇痛效应。研究发现，肾上腺素受体激动剂可以抑制脊髓肽的释放，也抑制背角感受伤害的神经元[10]。

本研究发现硬膜外注射低剂量右美托咪定缩短术后第一次排气和排便的时间，这些结果与先前的研究一致。之前一项研究评价在给人体输注右美托咪定对胃肠道的影响，结果显示右美托咪定并未明显抑制胃排空[11]。此外,当大鼠遭受腹膜炎大大抑制了回肠自发收缩的振幅和频率时肠道蠕动甚至加剧。本研究中右美托咪定和吗啡之间的不同效应也可能对术后初次排气、排便时间有一定的影响。动物研究表明右美托咪定只有微弱抑制胃排空的作用。虽然肠道运输是抑制，但这种抑制比吗啡弱很多[7]。这项研究发现，与右美托咪定镇痛效应的ED50(50%有效剂量)相比较，其远低于对胃排空效应的ED50。 然而,吗啡的ED50镇痛效应包括对胃排空的影响。 因此,右美托咪定的镇痛剂量不像吗啡那样有强烈的抑制胃排空作用。 这些结果揭示了，至少与吗啡相比右美托咪定对胃肠蠕动存在有益的效果。

本研究中，在给硬膜外注射时不用防腐剂，仅用左旋布比卡因、右美托咪定和盐水。 一个动物实验研究发现硬膜外给予右美托咪定可能对髓鞘产生有害影响，这可能与右美托咪定的pH值有关。 麻醉药溶液的低pH值曾被怀疑导致神经毒性，但后来被彻底否定[12]。在我们的研究中没有发现一位患者在术后24 h、48 h、72 h和7 d的评估中有神经损伤症状，如疼痛、 麻木和乏力等。这个结果与许多先前的研究结果一致，表明本研究的硬膜外麻醉方案对术后镇痛是安全的。许多研究已经使用右美托咪定在周围神经部阻滞、鞘内或硬膜外注射都没有神经损伤的报道，并且其中的很多研究在硬膜外使用右美托咪定剂量大于我们本次研究中所使用的剂量[13-15]。在我们这项研究中，如果说安全性是与剂量相关的，那么在很长一段时间内使用更低的有效剂量对安全性来说是很有意义的。动物实验结果也证明鞘内注射右美托咪定是安全的。在这个实验中显示,右美托咪定对脊髓没有明显的病理影响，相反，它可能对利诺卡因诱发神经细胞死亡有保护作用[16]。

在我们的研究中有两个局限性：我们所使用的评价胃肠蠕动的参数是临床参数，然而闪烁法记录肠胃蠕动被认为是金标准。在本研究中我们未能进一步做对于硬膜外注射低剂量的右美托咪定与吗啡相比对胃肠蠕动功能改善的影响机制研究。有待于今后进一步做机制研究，以指导临床用药。