类风湿关节炎肺部受累胸部高分辨CT影像学分析

宋 兰，杜华阳，陈茹萱，隋 昕，宋 伟，金征宇

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1放射科 2风湿免疫科，北京 100730

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的系统性自身免疫病，其关节外病变常累及肺部[1]，尤以肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)最常见，部分RA相关肺间质病变(RA-ILD)患者早期缺乏症状，待发现时已进展为肺纤维化，预后较差[2]。除ILD外，RA也常累及气道及胸膜[2]。RA相关肺部病变(rheumatoid arthritis-related lung disease，RA-LD)的确诊有赖于肺组织病理活检，其为有创检查,不易为患者接受。RA-ILD的肺高分辨CT(high-resolution computed tomography，HRCT)分类与病理学分类具有一致性，有助于早期无创发现病变。很多医师对RA-LD的HRCT表现认识不足，因此，本研究通过回顾性分析RA-LD的HRCT特点，旨在提高各级医师对RA各型肺部受累影像表现的认识。

资料和方法

临床资料收集2014年6月至2018年5月北京协和医院风湿免疫科收治的经HRCT证实存在RA-LD且临床资料完整的患者161例，所有RA患者均符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟的分类标准[3]。收集每例患者本院治疗前基线胸部HRCT数据及详细临床资料，并记录患者确诊RA至进行基线胸部HRCT检查的时间间隔。病例排除标准：(1)合并其他结缔组织病；(2)合并肺部感染；(3)肺结核、肺肿瘤、矽肺等其他非RA明确相关病变；(4)先天性心脏病、左心衰竭等心源性相关性肺部疾病。该研究通过北京协和医院伦理委员会审批(伦理审查编号：S-K991)。

HRCT检查及图像重建161例患者均行胸部HRCT检查。CT机型为Siemens Somatom Flash或Force双源CT、GE Discovery CT750 HD宝石能谱CT。所有患者均取仰卧位，于深吸气末屏气扫描，扫描范围自肺尖至肺底。扫描参数：管电压120 kV，管电流84～250 mAs，螺距0.984～1.200，矩阵512×512，扫描视野350 mm。原始数据采集后所有患者均同时采用标准算法行5 mm厚层重建、高分辨算法行2 mm无间隔薄层重建。

HRCT图像分析及RA-LD分型将重建图像传至工作站，在肺窗(2 mm)和纵隔窗(5 mm)观察CT图像，肺窗窗宽1200 HU/窗位-600 HU，纵隔窗窗宽450 HU/窗位50 HU。全部图像均由2名分别有19、14年胸部影像诊断经验的放射科医师共同评价，必要时可结合薄层肺窗冠、矢状位重建图像观察，记录每例患者的肺部HRCT影像特征(磨玻璃影、蜂窝征、网格影、实变影、马赛克征、小囊状影、小叶间隔增厚、胸膜病变、病变分布特点)，并与免疫科医师一起结合患者的病史、血生化、肺功能检查、肺活检病理或肺泡灌洗结果、治疗随访变化等将每例患者的HRCT影像学表现分为：RA-ILD、小气道病变(small airway disease，SAD)、其他(无法归入RA-ILD或SAD者)，有争议时请1位有30年肺间质病变诊断经验的放射科教授联合读片商议取得一致。RA-ILD根据美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科协会发表的国际循证诊断指南等文献[4-7]，对肺HRCT表现进行分类：(1)寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)样改变：胸膜下和肺底分布为主的网格影和蜂窝影，无不典型征象，HRCT可做出明确诊断；若缺乏蜂窝征而具备其他特征，HRCT做出可能诊断。(2)非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)样改变：肺底分布为主的磨玻璃及细网格影、可伴轻度牵拉性支气管扩张。(3)机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)样改变：下肺及胸膜下和/或支气管血管束周分布为主的斑片影，非叶段分布，可见支气管充气征。(4)淋巴细胞型间质性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)样改变：双肺散在或弥漫分布磨玻璃影、模糊小结节，常伴支气管血管束周增厚、血管周或胸膜下散在薄壁囊状影。同一患者如出现多种肺部影像学表现，按最主要影像表现进行分型。

统计学处理采用SPSS 20.0统计学软件处理。计量资料(年龄)符合正态分布且方差齐以均值±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，其两两比较采用最小显著差异法(LSD)；计量资料(病程)不符合正态分布，以中位数(Q1，Q3)表示。计数资料采用例数(百分比)表示，采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般临床资料161例患者中男56例、女105例，男：女=1∶1.9；确诊RA-LD时平均年龄(60.7±12.8)岁(14～85岁)，161例患者基线HRCT时患者中位病程7(1，36)个月。49例(30.4%)有吸烟史。所有患者均有随访HRCT。

HRCT特点RA-LD患者HRCT的主要征象包括：小叶间隔增厚130例(80.7%)，网格影94例(58.4%)、磨玻璃影93例(57.8%)、蜂窝影73例(45.3%)、胸膜病变70例(43.5%)、实变影36例(22.4%)、马赛克征12例(7.5%)、小囊状影11例(6.8%)、类风湿结节6例(3.7%)、主肺动脉增宽1例(0.6%)，6例类风湿结节均为病理诊断。同一患者可多种影像学征象合并存在。病变分布以双下叶基底段胸膜下分布为主148例(91.9%)，沿气道分布9例(5.6%)，弥漫分布3例(1.9%)，随机分布1例(0.6%)。

RA-LD分型结合临床资料根据HRCT分类标准进行分型，RA-ILD共148例(91.9%)：以UIP样改变(87例，54.0%，含可能UIP 16例)最常见(图1～3)，其次为NSIP样改变(44例，27.3%)(图4)和OP样改变(10例，6.2%)(图5、6)；小气道疾病9例(5.6%)：包括闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)8例(5.0%)(图7)，HRCT呈肺外周细支气管壁增厚、肺密度不均，双下肺胸膜下“马赛克”灌注，滤泡性细支气管炎(follicular bronchiolitis，FB)1例(0.6%)，HRCT呈弥漫分布小叶中心结节，伴广泛空气潴留，该例为结合病理诊断；其他病变4例(2.5%)：包括单纯类风湿结节1例(0.6%)(图8)、弥漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)3例(1.9%)(图9)。各组RA-LD患者的性别(P=0.006)、年龄(P=0.049)及吸烟史(P=0.009)差异有统计学意义 (表1)。寻常型间质性肺炎组平均年龄显著高于小气道疾病及其他组(P=0.020)和机化性肺炎组(P=0.038)；寻常型间质性肺炎组与小气道疾病及其他组、淋巴细胞型间质性肺炎组的男女性别比(P=0.005，P=0.002)和吸烟史(P<0.001，P=0.007)差异均有统计学意义；机化性肺炎组和小气道疾病及其他组、淋巴细胞型间质性肺炎组和非特异性间质性肺炎组男女性别比差异有统计学意义(P<0.001，P=0.007，P=0.012)。另有5例类风湿结节伴有RA-ILD，且在LIP组发生率较高(2例，28.6%)，另有2例(2.3%)伴UIP、1例(2.3%)伴NSIP样改变。70例RA-LD患者合并胸膜病变，女45例、男25例，58例为胸膜增厚，12例(单侧4例、双侧8例)呈少量胸腔积液；SAD组(66.7%)胸膜病变发生率较高，OP(50.0%)、UIP(44.8%)和LIP(42.9%)组伴发胸膜病变概率接近，NSIP(38.6%)组略低。

HRCT:高分辨CT；UIP：寻常型间质性肺炎
HRCT:high-resolution computed tomography;UIP:usual interstitial pneumonia
图1男，53岁,HRCT示双下肺胸膜下多发蜂窝影，呈UIP样改变
Fig1In a 53-year-old male patient，HRCT shows multiple subpleural honeycomb signs in bilateral lower lobes (UIP pattern)

图2男，51岁,HRCT示胸膜下多发蜂窝、网格影，双下肺为著，呈UIP样改变
Fig2In a 51-year-old male patient，HRCT shows multiple subpleural honeycomb signs and reticular shadows in bilateral lower lobes (UIP pattern)

图3女，53岁,HRCT示双肺底胸膜下多发细网格(黑箭)、小叶间隔增厚及少许磨玻璃影，未见明显蜂窝征，呈可能UIP样改变
Fig3In a 53-year-old female patient，HRCT shows multiple subpleural fine reticular shadows (black arrow)，interlobular septal thickening，and a little ground glass opacities at bilateral lung basal segments，without obvious honeycomb sign (possible UIP pattern)

图4女，54岁,HRCT示双下肺基底段胸膜下多发磨玻璃影伴小叶间隔增厚，胸腔镜活检病理提示非特异性间质性肺炎样改变
Fig4In a 54-year-old female patient，HRCT shows multiple subpleural ground glass opacities and interlobular septal thickening in bilateral lower lobes (non-specific interstitial pneumonia pattern)

OP:机化性肺炎
OP：organizing pneumonia
图5女，52岁,HRCT示左下叶胸膜下楔形实变伴支气管充气征，肺穿刺病理示肺泡间隔增宽、纤维组织增生，肺泡腔内机化，无明显炎细胞浸润，符合OP
Fig5In a 52-year-old female patient，HRCT shows cuneiform consolidation with air bronchogram in left lower lobe,biopsy shows the widened alveolar septum with organization in the alveoli cavity and no obvious inflammatory cell infiltration (OP pattern)

图6男，51岁，HRCT示双肺胸膜下多发斑片实变，左上叶实变内伴支气管充气征，肺穿刺病理示肺泡腔内机化，伴淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞浸润，考虑继发性OP
Fig6In a 51-year-old male patient，HRCT shows bilateral multiple subpleural consolidations，with air bronchogram sign in left upper lobe’s consolidation,biopsy shows organization in the alveoli cavity，accompanied by lymphocytes，plasma cells，and eosinophils infiltration (OP pattern)

图7女，52岁,HRCT示双下肺多发细支气管壁增厚，双肺透光度不均、局部气体储留，考虑闭塞性细支气管炎
Fig7In a 52-year-old female patient，HRCT shows wall thickening of multiple bronchioles in bilateral lower lungs with local air trapping and mosaic signs (bronchiolitis obliterans pattern)

图8女，59岁,HRCT示左肺多发实性结节，穿刺病理示纤维组织中凝固性坏死，病原学阴性，考虑类风湿结节
Fig8In a 59-year-old female patient，HRCT shows multiple solid nodules of left lung,biopsy shows coagulative necrosis of fibrous tissue，with negative etiology，suggesting rheumatoid nodules

图9女，24岁，HRCT示双肺弥漫粟粒样结节，肺活检示含铁血黄素沉积，考虑肺泡出血
Fig9In a 24-year-old female patient，HRCT shows bilateral multiple miliary nodules,biopsy shows hemosiderin deposition，suggesting alveolar hemorrhage

表1 161例类风湿关节炎相关肺部疾病患者的一般特征Table 1 General characteristics of 161 patients with rheumatoid arthritis-related lung disease

讨 论

肺部病变尤其是肺间质病变是RA常见的关节外表现，对疾病预后有重要影响。HRCT对早期肺间质/实质疾病及小气道疾病均有较高的敏感性和特异性。目前关于RA肺部受累的影像学研究主要集中于HRCT征象(如蜂窝影、磨玻璃影、网格影等)的研究，缺乏对RA相关肺部病变HRCT分型的研究。早年基于肺活检的研究显示，RA-ILD最常见的类型为UIP[8]。HRCT可无创、全面、准确地了解病变累及范围，且可明确诊断UIP而不需做肺活检，因此研究者逐步尝试用其代替肺活检诊断ILD并判定病理分型[2，9-10]。

本研究由胸部影像诊断经验丰富的放射科医师与临床医师一起结合临床资料分析了161例RA-LD患者的HRCT表现，发现主要为RA-ILD，其HRCT表现有以下共同点：(1)病变主要位于肺底及胸膜下，可能因为肺底及外周结缔组织更丰富；(2)以UIP(54.0%)和NSIP(27.3%)样改变为主，其他少见类型为OP与LIP样改变，与以往研究[8，10-12]相符。本研究未发现呼吸性细支气管炎并间质性肺病及脱屑型间质性肺炎样改变病例，与既往研究[2，11，13]相似，可能因为这两类属吸烟相关病变，而RA好发于女性且多无吸烟史。UIP样改变对激素治疗不敏感，预后较其他型ILD差[14]；NSIP样改变激素治疗效果较好，但CT上易误诊为感染，对难以鉴别者，若抗感染疗效不佳，需考虑NSIP样改变的可能。通过HRCT对RA-LD进行分型，有助于选择治疗方案及评价预后。

RA-ILD发病原因不明，可能与环境、基因遗传等因素相关，也有研究认为与性别、年龄、吸烟史等有关[10，15]，吸烟可能通过损伤肺泡上皮诱导激活促纤维化通路[15]。既往有研究认为RA好发于女性，但男性更易合并RA-ILD[4，10]。本研究161例RA-LD中男女发病比为1∶1.9，在148例(92%)RA-ILD中男女发病比为1∶1.7，而RA-ILD中最常见的为UIP样改变，在RA-UIP组(87例)男女发病比为1∶1.3，均为女性更好发，因此RA-LD的具体好发性别有待进一步大样本研究证实。本研究统计各组RA-LD的平均年龄，结果显示UIP组[(63.3±12.1)岁]>LIP组[(60.0±22.7)岁]>NSIP组[(58.3±11.9)岁]>OP组[(56.6±6.6)岁]>SAD及其他组[(54.7±15.1)岁]；UIP组平均年龄最大，且和SAD及其他组、OP组差异有统计学意义。各组RA-LD患者的性别分布和吸烟史差异亦有统计学意义，UIP与OP组男女发病比接近，NSIP、LIP、SAD及其他组女性患者更多见，UIP组(41.4%)吸烟者最多，LIP组吸烟者较少，SAD及其他组无吸烟史，可能与后两组主要为女性患者有关。Lee等[8]报道NSIP组女性多见，且吸烟者少于UIP组。本研究提示高龄、男性及吸烟可能与RA-UIP的发生有关。

RA累及肺部表现多样，除ILD外，胸膜病变也是常见肺部受累表现[15]，多表现为胸膜增厚、少或中量胸腔积液。本研究RA-LD患者43.5%合并胸膜病变，83%(58/70)表现为胸膜局限或不规则增厚，17%(12/70)为少量胸腔积液，双侧较多见。RA也易累及细支气管造成小气道病变，HRCT较肺功能检查对小气道病变更敏感。本研究发现少部分RA-LD表现为BO或FB。关于RA相关气道疾病(RA-related airway disease，RA-AD)的病程和预后报道较少[14]，有文献报道RA-AD与RA-ILD的发病风险因素不同，多因素回归提示与性别、吸烟史关系不大[16]；但本研究RA-AD组均为相对年轻女性且均无吸烟史，而RA-UIP组发病年龄较大，男女比例接近且41.4%患者吸烟，两组间年龄、性别比及吸烟史差异均有统计学意义，未来可对不同型RA-LD的危险因素开展进一步研究。类风湿结节是RA较具特征性的表现，本研究6例类风湿结节均为活检病理确诊，1例单独出现，5例伴随LIP、UIP或NSIP样改变出现，且在LIP组出现率(28.6%)较高，HRCT上结节轮廓清晰，常位于胸膜面或小叶间隔，单发或多发，大小不等类圆形，密度较高，较大者可形成空洞，其表现为孤立肺结节时需与周围型肺癌、感染等鉴别。RA致肺动脉高压、弥漫性肺泡损伤较罕见[15]，本研究仅1例(0.6%)合并肺动脉高压，3例(1.9%)肺部表现为DAH，且这3例DAH并无其他导致肺泡出血的可疑危险因素。

本研究为回顾性横断面研究，有一定局限性。首先，HRCT表现分型未与患者的RA相关血清学标记物、肺功能检查等临床信息进行相关性分析。其次，本研究未包括预后等随访数据，未来有待进一步进行纵向观察性研究。

综上，本研究结合临床资料使用HRCT评估发现RA患者肺部受累主要表现为RA-ILD，以UIP与NSIP样改变为主，且易合并胸膜病变。各型肺部疾病的治疗及预后不同，了解RA相关肺部疾病的HRCT表现对于早期诊断及正确选择治疗方案具有重要意义。