1,1'-二乙酰基二茂铁的合成*

高艳蓉，赵梅梅,2，刘 斌,2，仝红娟,2，唐文强,2

（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安 712046；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 712046）

二茂铁是一种具有特殊夹心结构的芳香性金属有机配合物，其结构由两个环戊二烯与Fe2+配合形成[1]。二茂铁类分子具有较好的亲脂性，容易通过细胞膜，进而与细胞内的酶等部位发生作用。另外，二茂铁还具有的选择性较强、稳定性好、毒性较低等特点[2]。正是基于这些特性，二茂铁及其衍生物在医药领域具有广泛的用途，被广泛的应用药物分子设计合成中，并发现具有抗肿瘤[3]、抑菌[4]、杀虫[5]、抗贫血[6]、抗白血病[7]等生理活性，显示出广泛的应用前景。1,1'-二乙酰基二茂铁作为二茂铁的一种重要衍生物，是合成复杂结构的二茂铁化合物的重要原料及中间体，在合成化学、材料化学及药物化学领域具有广泛的用途[8,9]。1,1'-二乙酰基二茂铁是通过二茂铁与酰氯或酸酐通过傅克酰基化反应得到。目前，关于1,1'-二乙酰基二茂铁的合成，主要报道有两种经典方法，第一种是以醋酸酐为酰化剂[10,11]；第二种是以乙酰氯为酰化剂[12,13]。两种方法均是以无水AlCl3催化合成。但是反应的工艺、后处理方式的不同，所造成的产物收率具有较大的差别。

为了开发一种工艺简单、收率高、反应时间短的制备1,1'-二乙酰基二茂铁的方法，本研究以二茂铁和乙酰氯为原料，AlCl3为催化剂，在二氯甲烷溶液中室温反应合成得到目标化合物，重点研究并讨论其合成工艺，为1,1'-二乙酰基二茂铁制备提供一种可行的方法。

1 实验部分

1.1 原料与仪器

二茂铁（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；柱层析硅胶（300～400目青岛海洋化工有限公司）；其他所有试剂均为市售分析纯。

AV400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标），德国 Bruker公司；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源）（美国Waters公司）；旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）。

1.2 合成方法

1.2.1 目标化合物的合成路线 以二茂铁和乙酰氯为原料，AlCl3为催化剂，在二氯甲烷溶液中室温反应合成得到目标化合物1,1'-二乙酰基二茂铁，其合成路线如（图1）。

图1 标题化合物的合成路线Fig.1 Synthetic route fortitle compound

1.2.2 目标化合物的合成 N2保护下，在250mL的三口瓶中加入AlCl340.0g（300mmol）和无水二氯甲烷（80mL），搅拌下滴加乙酰氯 17.7mL（250mmol）的二氯甲烷溶液（30mL），搅拌均匀后，继续在搅拌状态下缓慢滴加18.6g二茂铁（100mmol）的二氯甲烷溶液（50mL），10min滴完后，继续室温反应10h，TLC监测反应结束后，搅拌下，将反应液倒入冰水混合物中，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取（3×80mL），合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥，减压旋蒸，得到粗品，所得粗品在水中重结晶，重结晶滤液可再次结晶，合并晶体，得到红色针状晶体24.7g，收率 91.5%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ 4.80～4.75（m，4H）,4.53～4.50（m,4H）,2.36（s,6H）。ESI-MS[M+1]+m/z 271.2。

2 结果与讨论

2.1 物料比对产物收率的影响

二茂铁与乙酰氯反应制备1,1'-二乙酰基二茂铁，反应中二茂铁发生双傅克酰基化反应，理论上，乙酰氯的摩尔用量为二茂铁的两倍，但是由于乙酰氯较活泼，反应中不可避免会有损失，所以研究乙酰氯与二茂铁的物料比对产物收率的影响具有重要作用。当固定AlCl3用量为nAlCl3∶n二茂铁=3.0∶1，反应时间12h，研究物料比的影响（表1）发现，当物料比为2.1∶1时，产物收率为74.3%。提乙酰氯的比例，收率明显升高，当两者物料比为2.5∶1时，收率达到91.5%，继续增加乙酰氯的量，收率没有明显变化。因而选择最佳物比为 n乙酰氯∶n二茂铁=2.5∶1。

表1 物料比对产物收率的影响Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of product

2.2 AlCl3用量对产物收率的影响

当确定物料比为 n乙酰氯∶n二茂铁=2.5∶1，固定反应时间为10h，研究AlCl3用量，即nAlCl3∶n二茂铁对产物收率的影响（表2）。当AlCl3与二茂铁的摩尔比为3.0∶1时，产物收率最高，达到91.5%，继续增加但产物收率基本保持不变。因此，确定AlCl3的用量为nAlCl3∶n二茂铁=3.0∶1。

表2 AlCl3用量对产物收率的影响Tab.2 Dosage of AlCl3 on the yield of product

2.3 反应时间对产物收率的影响

当确定物料比为 n乙酰氯∶n二茂铁=2.5∶1，AlCl3的用量为nAlCl3∶n二茂铁=3.0∶1，研究反应时间对产物收率的影响（表3），当反应8h时，收率为84.8%，延长至10h时，收率提高至91.5%，继续延长反应时间收率没有明显提高。所以，确定最佳反应时间为10h。

表3 反应时间对产物收率的影响Tab.3 Effect of reaction time on the yield of product

2.4 加料方式对产物收率的影响

分析反应机理，首先是AlCl3和乙酰氯作用，由于AlCl3的铝原子上的空轨道可以接受Cl-而使乙酰氯变成乙酰基正离子，然后乙酰基正离子再作为亲电试剂，分别进攻二茂铁上的两个环戊二烯负离子环，再失去电子生成二乙酰基二茂铁。所以，我们先将乙酰氯与AlCl3加在一起反应，待体系反应接近澄清，然后将二茂铁的二氯甲烷溶液滴加到乙酰氯和AlCl3混合溶液中的加料方式。而对照另外一种加料方式，是将二茂铁溶解在二氯甲烷中，然后加入AlCl3和乙酰氯，产物收率仅有66.5%，同时反应体系中有较多黑色杂质，造成纯化难度增加。

2.5 标题化合物结构表征

对标题化合物的1H NMR分析（图 2），δ4.80～4.75，多重峰，积分 4H，δ4.53～4.50，多重峰，积分4H，均为二茂铁环戊二烯结构上的氢；δ2.36，单峰，积分6H，为两个乙酰基上的甲基峰，化学环境一致而发生重合。

图2 标题化合物的核磁共振氢谱Fig.2 1H NMR of title compound

3 结论

本文报道1,1'-二乙酰基二茂铁的合成工艺。以二茂铁和乙酰氯为原料，AlCl3为催化剂，合成得到目标化合物。其结构经1H NMR和ESI-MS表征。并对影响反应收率的主要因素进行考察，确定最佳反应条件为：物料比 n乙酰氯∶n二茂铁=2.5∶1；AlCl3用量为nAlCl3∶n二茂铁=3.0∶1；室温反应时间10h。在最佳反应条件下，目标产物收率为91.5%。反应过程中，选择将二茂铁的二氯甲烷溶液滴加到乙酰氯和AlCl3混合溶液中的加料方式，产物收率得到明显提高。该工艺具有操作简单、产品纯度好，收率高等优点。