奥氮平对精神分裂症患者血Hcy与糖脂代谢变化的关系研究

黄邦锋 卓妙芳 黄梓銮 吴志杰 高镇松

广东省汕头市第四人民医院，广东汕头 515021

精神分裂症作为一类常见的精神疾病，具有高复发率的特点，患者常伴有一定的自残行为，直接危及其自身健康安全，甚至对社会安全产生极大的恶劣影响[1]。精神分裂症目前的病因尚不明确，故而对其治疗往往缺乏针对性，治疗效果较其他疾病差，难以进行有效的防治。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），亦称高半胱氨酸，是甲硫氨酸、半胱氨酸的中间代谢产物，能够为体内众多物质提供甲基化所需的基团，Hcy 在人体内含量较低，其水平受到遗传因素和营养因素的双重作用[2-3]。有研究表明，精神分裂症患者体内Hcy 水平显著高于正常人群，同时对Hcy 影响精神分裂症进行了一定的机制探究，但结果尚不明确。而既往研究表明，精神分裂症患者的糖脂代谢水平往往会出现异常，本研究旨在通过对比分析，探究神分裂症患者治疗过程中Hcy 与糖脂代谢变化的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取我院2019 年1 ～11 月收治的精神分裂症患者65 例，年龄21 ～59 岁，平均（31.5±10.2）岁，其中，男38 例，女27 例，平均病程（8.9±5.3）个月。纳入标准：（1）符合ICD-10 关于精神分裂症诊断标准；（2）于我院首诊治疗；（3）为首次进行抗精神病药物治疗；（4）病程不超过3 年；（5）PANSS评分≥60 分；（6）签署治疗研究知情同意书。排除标准：（1）合并患有单纯性肥胖的患者；（2）合并患有严重内分泌疾病的患者；（3）合并患有其他精神疾病的患者；（4）合并患有心血管、肝、肾等系统疾病的患者；（5）有药物滥用史的患者；（6）妊娠期或哺乳期女性。本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均使用奥氮平（江苏豪森药业集团有限公司，H20010799）进行抗精神分裂症治疗，起始剂量均为最小剂量，服用两周后进行剂量的调整，治疗观察时间为20 周，治疗剂量15 ～ 20mg/d。所有患者均采用统一配餐，进行统一的护理管理。

1.2.2 检测方法 （1）对肥胖情况进行预测：测量患者的身体质量指数（body mass index，BMI）和腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR），即指导患者双臂紧贴身体两侧，双足并齐，站立，而后利用同一测量工具，对其体重、身高、腰围及臀围予以测量、记录。其中BMI=体重/身高2，WHR=腰围/臀围。（2）空腹血糖（FPG），血脂各项指标，包括甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、血清Hcy、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）等，含量测定操作如下：采用美康试剂盒，抽取患者晨起空腹静脉血4.0mL，待自行凝固后，以3000r/min 离心10min，取上次血清后存于-20℃冰箱，待所有样本收齐后，使用东芝TBA-120FR全自动生化分析仪进行检测，检测样本之前，经定标、质控通后检测，整个过程按SOP 文件执行。（3）空腹C 肽含量（CP）水平的检测：采用迈瑞CL2000i 全自动化学发光分析仪及配套试剂盒进行检测。检测样本之前，经定标、质控通后检测，整个过程按SOP 文件执行。（4）糖化血红蛋白（HbA1C）测定：采用科华糖化血红蛋白酶法检测试剂盒，取EDTA 抗凝血2mL，经溶血前处理后，用使用东芝TBA-120FR 全自动生化分析仪进行检测。

1.3 观察指标

（1）比较患者治疗前后肥胖指标的变化情况，包括BMI、WHR 等，其中肥胖为BMI ≥28kg/m2；超重 为24kg/m2≤BMI ＜28kg/m2；正 常 体 重 为18.5kg/m 2 ≤BMI ＜24kg/m2；低体重为BMI 不足18.5kg/m2。（2）比较患者治疗前后血清Hcy 水平的变化情况。（3）比较患者治疗前后脂代谢指标和糖代谢指标的变化情况，脂代谢指标包括TC、TG、LDL-C、HDL-C，糖代谢指标包括FPG、HbA1C、CP。（4）观察、分析血清Hcy 与糖脂代谢指标之间的相关性。

1.4 统计学方法

应用统计学软件SPSS22.0 对数据进行统计分析，计量资料以（）表示，采用t 检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。将差异有显著意义的因素进行相关性分析。

2 结果

2.1 患者治疗前后BMI、WHR的变化情况比较

治疗前后患者BMI 和WHR 指标均有显著升高，差异有统计学意义（P ＜0.05），其中，有8 例患者的BMI 达到肥胖标准，见表1。

表1 患者治疗前后BMI、WHR的变化情况比较

表1 患者治疗前后BMI、WHR的变化情况比较

时间 n BMI（kg/m2） WHR治疗前 65 19.67±3.58 0.75±0.03治疗后 65 24.21±3.74 0.95±0.09 t 7.070 16.997 P ＜0.05 ＜0.05

2.2 患者治疗前后血清Hcy水平的变化情况比较

治疗前，患者血清Hcy 含量为（12.22±3.65）mol/L，治疗后Hcy 含量为（15.27±5.52）mol/L。治疗后血清Hcy 水平有显著的升高，差异有统计学意义（t=5.243，P ＜0.05）。

2.3 患者治疗前后脂代谢指标和糖代谢指标的变化情况比较

治疗后患者糖代谢指标中FPG、HbA1C 均有显著升高，CP 有显著的降低，脂代谢指标中TC、TG、HDL-C 含量有显著改变，差异有统计学意义（P ＜0.05），而LDL-C 差异无统计学意义（P ＞0.05），见表2 ～3。

2.4 相关性分析

对脂代谢指标中阳性指标和糖代谢指标进行相关性分析，血清Hcy 水平和TC、TG 、FPG、HbA1C 呈正相关，和HDL-C、CP 呈负相关，差异有统计学意义（P ＜0.05），表4 ～5。

3 讨论

Hcy 作为人体内蛋白质、DNA 等多种物质重要的代谢中间产物，其含量降低，但对多种人体生化改变较为敏感。近年来，血清Hcy 和精神疾病的相关性开始得到人们的重视，其中研究还涵盖了人体的代谢变化情况[4]。部分研究指出，Hcy 含量过高，能够减低人体内维生素等抗氧化物水平，逐渐增强机体氧化反应强度，进而使得神经细胞发生氧化损伤，而超氧化物抑制剂则能够降低Hcy 的神经毒性，使用表明，Hcy 能够诱发类似癫痫样的痉挛症状。在对精神分裂症患者的研究中发现，精神分裂症人群血清Hcy 含量会显著高于正常人群，同时检测维生素B12含量发现水平显著低于正常人群，二者存在相关性[5-7]。目前对Hcy 和精神分裂症的机制研究中主要分为以下几个观点[8-10]：（1）Hcy 代谢异常，易造成甲基基团的供给不足，便会使体内正常甲基化反应产生变化，甚至引发脑内生物胺类神经递质紊乱现象，致使大脑中枢正常功能受到损害；（2）Hcy 在增强细胞氧化应激反应作用下，能够进一步增加脂质及自身氧化反应强度，使得神经细胞发生氧化损伤，最终产生神经毒性作用；（3）Hcy 对抗凋亡蛋白的表达具有一定程度的抑制作用，进而引发一系列反应，如增加凋亡蛋白表达、破坏神经元正常凋亡程序等，使得神经发育出现异常，功能出现障碍。而目前对于二者的真正关系仍处于研究的阶段。

表2 患者治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C变化情况比较（，mmol/L）

表2 患者治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C变化情况比较（，mmol/L）

时间 n TC TG LDL-C HDL-C治疗前 65 4.02±0.79 1.14±0.28 2.11±0.73 1.34±0.21治疗后 65 4.59±1.10 1.64±0.62 2.27±0.85 1.02±0.18 t 3.393 5.926 1.151 9.328 P ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 两组患者治疗前后FPG、HbA1C、CP变化情况比较

表3 两组患者治疗前后FPG、HbA1C、CP变化情况比较

时间 n FPG（mmol/L） HbA1C（%） CP（ng/mL）治疗前 65 4.32±0.48 4.68±1.22 2.47±1.29治疗后 65 5.68±0.83 6.12±1.52 1.35±0.96 t 8.958 4.606 5.615 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 血清Hcy水平和脂代谢指标的相关性分析

表5 血清Hcy水平和糖代谢指标的相关性分析

随着临床实践研究的深入分析，发现精神分裂症患者的死亡病因是以心血管疾病为主，出现此情况的原因可能与使用抗精神病药物并导致的代谢综合征有关。在此基础上，也有研究指出，非典型抗精神药物的使用，易增加代谢综合征发病风险。目前，已有多项研究证实，抗精神病药所导致的血脂代谢异常，主要与D2 受体、H1 受体、5-HT 受体的被抑制相关[11]。具体分析原因如下：（1）多种神经递质，如5-HT、α2 肾上腺素等，都可以与多巴胺受体相结合，起到增进食欲的目的；（2）由于抗精神分裂症药物的药理作用不同，其镇静作用也不尽相同，所以导致患者在活动量、睡眠方面存在明显差异性改变，如活动量减少，睡眠增加，机体消耗量减少，从而导致体重增加；（3）某些抗精神分裂症药物，易导致代谢紊乱现象的发生，进而造成体重的增加[5]。而除了引起脂代谢异常外，非典型抗精神病药物还会引起葡糖糖调节的异常，增加发生2 型糖尿病的风险。

研究结果显示，治疗前后患者BMI 和WHR 指标均有显著升高，差异有统计学意义（P ＜0.05），其中，有8 例患者的BMI 达到肥胖标准，这表明精神分裂症患者在进行奥氮平药物治疗后会出现体重的变化，这是抗精神病药物治疗的常见不良症状之一。同时，在治疗后患者血清Hcy 水平有显著的升高，差异有统计学意义（P ＜0.05），这表明，常规的药物治疗对于精神分裂症患者而言，机体的氧化应激状态并无显著的改善，同时会呈现出恶化的表现，Hcy 水平的升高暗示着体内细胞高氧化应激状态，这可能是患者出现肥胖或心血管疾病的原因，也可能是药物治疗产生不良后果的原因之一。奥氮平，是一种新研发的非典型神经安定药[12]，能够作用于多种受体系统，即结合多种受体（胆碱能受体、多巴胺受体等），并发挥良好的拮抗作用，达到抗精神分裂症的效果，同时有研究证实，肥胖是奥氮平常见的不良反应之一，在本研究中也得到了验证。研究结果显示了患者在治疗前后糖脂代谢相关指标的改变情况，治疗后患者糖代谢指标中FPG、HbA1C 均有显著升高，CP 有显著的降低，脂代谢指标中TC、TG 含量显著升高，HDL-C 含量显著降低，差异有统计学意义（P ＜0.05），而LDL-C无显著改变，差异无统计学意义（P ＞0.05）。结果表明在奥氮平治疗后，患者的糖代谢和脂代谢均出现了异常情况，这和既往的研究结果较为一致。在既往的研究中发现[13]，服用非典型抗精神病药物的患者其leptin 和ghrelin 水平会出现显著升高，二者属于糖脂代谢调节因子，在机体血糖及血脂调控过程中占有重要地位，前者是一种肥胖基因编码的蛋白质类激素，机制为作用于下丘脑代谢，进行中枢调节，达到控制食欲、抑制脂肪合成及分解的目的，进而降低能量的摄取，促进能量消耗的增加，胰岛素分泌量的减少，维持机体能量始终处于平衡状态；后者是一种内源性配体，主要来源于生长激素，具有促分泌素受体作用，即刺激机体摄食行为，减少胰岛素分泌量，达到调节机体糖脂代谢的目的。这可能是精神分裂症患者在治疗后出现糖脂代谢异常的重要原因。

本研究中对血清Hcy 和糖脂代谢异常指标进行的多因素分析，结果发现，血清Hcy 水平和TC、TG 呈正相关（r=0.708、0.682），和HDL-C 呈负相关（r=-0.744），和糖代谢指标中FPG、HbA1C 均呈正相关（r=0.673、0.781），和CP 呈负相关（r=-0.548），差异有统计学意义（P ＜0.05）。研究结果表明，在经过治疗后，精神分裂症患者血清Hcy 水平改变和糖脂代谢异常有显著关联，Hcy 水平的升高和患者出现的糖脂代谢异常是一种相互促进的关系，药物治疗对二者以及二者的关联都会产生影响。Hcy 含量的增加不仅会对神经系统产生影响，同时能够促进机体代谢的异常，这可能是引起药物不良反应的重要原因。研究结果提示了，需要对抗精神病药物进行合理选择，某些微量治疗能够成为治疗情况的佐证，帮助我们根据患者具体病情变化，及时调整治疗方案，延缓病情的进一步发展，优化患者生活质量，使其尽早恢复正常的生活、工作。

综上，对精神分裂症患者予以非典型抗精神病药物（奥氮平）进行治疗，不仅导致患者肥胖指标异常变化，而且血清Hcy 含量和糖脂代谢指标均有异常表现，血清Hcy 含量和糖脂代谢指标有显著的相关性，由于血清Hcy 和精神分裂症有着密切的联系，故而糖脂代谢变化也能间接反映机体氧化应激状态以及疾病进展情况，而血清Hcy 的变化则能够反映机体糖脂代谢异常的情况，为治疗提供更加充分的证据。