手术与介入在原发多灶性肝癌治疗中疗效的比较分析

李 浩， 江谋应， 许朱定

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，2018年全球有841 080例新发肝癌病例，其中中国肝癌发病例数占46.71%[1-2]。对于早期肝癌，如果肝功能允许，首选肝切除手术治疗[3-5]。随着影像技术的发展和肝癌筛查的普及，早期肝癌的检出率逐渐提高。但仍有较多肝癌患者在首诊时已进展至多个病灶。既往研究显示，肝内转移灶的数目与肿瘤预后显著相关[6-7]。符合米兰标准的多灶肝癌患者可通过肝移植术获益。但是，由于肝移植供体来源有限，手术治疗和介入治疗仍是治疗多灶性肝癌的主要选择。

巴塞罗那肝癌诊治指南将超出米兰标准的多灶肝癌患者列为中期（BCLC B期），并建议其行介入治疗[4]。中国肝癌诊治指南将BCLC B期患者根据肿瘤数目分为IIa期和IIb期，对于肿瘤数目在3个以内的多灶肝癌患者建议首选手术治疗，对肿瘤数目在4个以上的患者建议首选介入治疗[3]。随着手术技术及围术期管理水平的提高，很多亚洲肝癌中心提倡对BCLC B期患者进行手术治疗，并取得到了良好的疗效[8-10]。本研究旨在比较手术治疗与介入治疗对多灶肝癌的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析安庆市第一人民医院普外科、介入科和上海东方肝胆外科医院肝外五科2012年1月—2016年12月收治的多灶肝癌首诊患者201例，排除血管侵犯、合并肝外转移等属于BCLC C期的患者34例，排除肝功能Child-Pugh B/C级的患者共17例，排除行射频消融、肝移植等其他治疗的患者12例，排除失访的9例患者，最终纳入符合条件的患者139例。

1.2 治疗方法 所有患者均在术前完善肝脏增强MR、胃镜检查及术前常规检查，为了精确计算残肝体积，部分患者接受了三维可视化评估。手术切除的适应证包括：（1）可通过手术完成肿瘤的根治性切除；（2）术前评估患者肝功能允许手术切除；（3）预计残肝体积符合肝脏切除安全限量。介入治疗的适应证包括：（1）无法通过手术达到肝癌的根治性切除；（2）患者要求保守治疗；（3）肝功能允许。

手术治疗1个月后，建议患者常规介入治疗，术后每3个月复查腹部增强MR、甲胎蛋白及异常凝血酶原等。肿瘤复发的治疗方式包括再次手术切除、介入、射频消融、靶向治疗等。介入治疗后1个月复查腹部增强CT，此后每3月复查腹部增强MR、甲胎蛋白及异常凝血酶原等。根据mRECIST标准评估介入后肿瘤应答情况。影像学未见动脉期强化灶为完全缓解（CR），活性病灶直径总和减少30%以上为部分缓解（PR），活性病灶直径总和较治疗过程中的最小活性病灶直径总和增加20%以上为疾病进展（PD），其余任何情况为SD。对介入后CR的患者建议手术切除，对PR或SD患者建议再次介入治疗，对PD患者建议射频消融、靶向治疗等综合治疗。

1.3 统计学方法 采用Stata 12.0软件完成统计分析，连续变量以表达，两组比较采用t检验，计数资料以例表示，比较采用卡方检验，使用Kaplan-Meier法绘制总体生存曲线和无复发生存曲线，采用log-rank检验进行生存率的比较，采用Cox比例风险模型进行单因素或多因素回归分析，以P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 本组最终纳入139例患者中手术治疗组68例，介入治疗组71例。其中，29例为BCLC A期（中国指南Ib期，符合米兰标准），110例为BCLC B期（中国指南II期）患者，其中肝肿瘤数目在4个以上（中国指南IIb期）的患者共30例。122例患者合并乙型肝炎病毒感染，12例患者合并丙型肝炎病毒感染，90例患者乙肝病毒DNA复制阳性，90例患者合并肝硬化。

2.2 手术与介入治疗组患者的基本信息对比分析手术治疗组与介入治疗组在患者年龄、性别、乙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒DNA复制情况、丙型肝炎病毒感染、肝硬化、甲胎蛋白水平、肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤位置等方面差异无统计学意义（表1）。

表1 手术治疗组和介入治疗组的一般资料比较

2.3 手术治疗组情况 手术切除方式包括多灶肿瘤的一并切除（en bloc resection，23例）与分次切除（45例），其中行半肝切除的患者共12例（其中左半肝切除术±尾状叶切除术）4例，右半肝切除术3例，左半肝切除术+肝肿瘤楔形切除术2例，右半肝切除术+肝肿瘤楔形切除术3例）。根据病理切缘情况，68例手术患者中，有52例患者达到R0切除，16例患者达到R1切除，56例患者镜下可见微血管侵犯（MVI）。围术期并发症发生率为10.3%，无死亡病例。最常见的并发症依次为感染（3例）、胆漏（2例）、出血（1例）和肝功能衰竭（1例）。在术后复发的53例患者中，3例患者接受了再次手术，35例患者行介入治疗，12例患者行射频消融或无水酒精注射治疗，13例患者接受了靶向治疗。

2.4 介入治疗组情况 在71例接受介入治疗的患者中，TACE治疗次数为1次的有9例，2次的有18例，3次的有32例，4次及以上的有12例。平均介入间隔为2～3月，平均介入次数为2.7次。介入后1月评估9例患者达到CR，38例患者达到PR，16例患者SD，8例患者PD。在达到CR的9例患者中，3例患者接受手术治疗。手术方式包括左半肝切除术1例、肝肿瘤楔形切除术2例。该3例患者仍按照介入治疗组进行分析。在其余68例患者中，62例患者行多次介入治疗，25例患者行射频消融或无水酒精注射治疗，19例患者接受了靶向治疗。在介入治疗组的术后不良反应主要为恶心、呕吐，腹痛，白细胞减少症，ALT/AST升高（其中恶心、呕吐43例，腹痛者51例，白细胞减少症18例，ALT/AST升高60例）。

2.5 随访情况 本研究的随访截止时间为2019年12月1日，手术治疗组和介入治疗组的中位随访时间分别为30个月（95% CI：23～37月）和19个月（95% CI：15～21月）。随访结束时，共114例患者死于肿瘤进展，其中手术治疗组有50例，介入治疗组有64例。

2.6 手术与介入疗效对比分析 手术治疗组患者的1年、3年和5年生存率分别为92.6%、45.4%、20.8%，中位生存时间为34个月（95%CI：29～44月）。介入治疗组患者的1年、3年和5年生存率分别为77.5%、16.5%、2.4%，中位生存时间为19个月（95% CI：15～23月）。手术治疗组患者的总体生存时间明显长于介入治疗组（HR=2.27，95% CI：1.55～3.31，P＜0.001，图 1）。相比介入治疗，手术治疗能显著延长Ib期及IIa期患者的总体生存时间（图2、3），但手术治疗未能使IIb期患者显著获益（图4）。

图1 手术治疗组患者的总体生存时间明显长于介入治疗组（HR=2.27，95% CI：1.55-3.31，P＜ 0.001）

图2 对于Ib期（BCLC A期）患者，手术治疗组总体生存时间明显长于介入治疗组（HR=5.03，95% CI：1.71～14.82，P=0.003）

图3 对于IIa期患者，手术治疗组总体生存时间明显长于介入治疗组（HR=2.73，95% CI：1.63～4.56，P＜0.001）

图4 对于IIb期患者，手术治疗组与介入治疗组总体生存时间无统计学差异（HR=1.52，95% CI：0.70～3.29，P＜0.286）

单因素回归分析显示，影响患者OS的危险因素包括甲胎蛋白水平（≥ 400 ng/mL）、肿瘤数目（≥4个）、肿瘤大小（＞ 3 cm）、超出米兰标准、肿瘤直径总和（＞ 10 cm）和肿瘤治疗方法。多因素回归分析显示，影响患者OS的独立危险因素包括甲胎蛋白水平（≥ 400 ng/mL）、肿瘤数目（≥4个）、超出米兰标准和肿瘤治疗方法，见表2。

表2 多灶性肝癌患者总体生存时间的危险因素分析

3 讨论

巴塞罗那肝癌诊疗指南认为，手术治疗的适应证为早期肝癌[4]。超过米兰标准的多灶肝细胞肝癌属于BCLC B期，预后相对较差，建议介入治疗。但是，该建议是基于2项比较介入治疗与支持治疗的RCT研究得出的[11]。东方国家对中期肝癌患者的处理上相对积极一些，并观察到了较好的疗效[12-14]。本研究回顾了安庆市第一人民医院和上海东方肝胆外科医院近年来收治的多灶肝癌病例，发现手术治疗可显著改善多灶肝细胞肝癌的疗效，但手术切除对IIb期患者意义有限。

当肝功能允许时，手术治疗是肝癌治疗的主要手段之一。随着手术技术及围术期管理水平的提高，在很多肝癌治疗中心，肝癌手术切除的围术期死亡率已降至0～2.5%。一项随机对照试验研究表明，与介入相比，手术治疗有较高的并发症发生率[6]。但是，本研究显示，68例中手术患者围术期死亡率为0，这得益于完善的术前评估与精细的围术期管理。因此，在有经验的肝癌中心，手术治疗多灶肝癌具有较高的安全性。

日本一项大样本回顾研究指出，手术治疗可显著改善多灶肝癌的预后[15]。与介入治疗组相比，手术治疗组的5年生存率达59.3%，而介入治疗组为42.1%。但是，该研究仅纳入了肿瘤数目在3个以内的患者，而且将一部分大血管侵犯（BCLC C期）的患者包括在内。因此，该研究不能完整地体现多灶肝癌的临床特点。该研究发现，无论肿瘤大小是否超过30 cm，手术切除均能显著改善患者预后。这与本研究结论是一致的。Yin等[6]设计了一项RCT研究，共纳入了173例超出米兰标准的多灶肝癌患者，手术治疗组的1年、2年和3年生存率分别为76.1%、63.5%和51.5%，而介入治疗组分别为51.8%、34.8%和18.1%。该研究提示手术治疗可使超出米兰标准的多灶肝癌患者显著获益。这与本研究的结论也是一致的。上海东方肝胆外科医院一项回顾性研究表明，UCSF标准（单发肿瘤≤6.5 cm，多灶肿瘤数目≤3个，最大肿瘤数目≤4.5 cm，肿瘤直径总和≤ 8 cm）以内的多灶肝癌切除可达到与BCLC早期相似的效果[7]。但是，当肝癌情况超出UCSF标准时，术后3年生存率明显下降（符合UCSF标准患者和超出UCSF标准患者的3年生存率分别为68%和34%）。因此，建议将手术切除指征由BCLC A期扩充到UCSF标准。本研究还发现，当肿瘤数目超过4个时，不仅手术疗效明显下降，而且与介入治疗相比没有明显改善（HR=1.52，95% CI：0.70～3.29，P＜ 0.286）。肿瘤数目代表肝癌肝内转移的程度，与肝癌分化程度和MVI相关，是肝癌预后的独立危险因素。基于以上研究结果，笔者认为肿瘤数目≥4个是区分手术能否使多灶肝癌获益的良好分界标准。

虽然手术治疗组患者的复发率高达77.9%，但手术治疗使患者生存时间明显延长。这可能是由于手术切除能够去除所有肉眼可见肿瘤，为后续综合治疗提供了更多的机会。因此，当肿瘤数目＜3个时，笔者建议手术治疗应为最佳一线治疗方案。

本研究在病例入组方面可能存在偏倚。由于介入治疗经常用于手术治疗有难度的患者，接受手术治疗的多灶肝癌患者在肿瘤位置、大小、分布等方面往往优于介入患者，因此，患者在治疗方案的分配上存在一定偏倚。但是，基线分析表明，两组患者在肿瘤数目、肿瘤大小、肿瘤分布等方面无显著差异。因此，该研究结论基本能客观地反映手术治疗在多灶肝癌中的优势。