孕期不同时期血清HCG水平与妊娠期孕妇甲状腺功能减退的相关性

刘艳，陈金玲，丁竟成，张志臣

（信阳市中心医院妇产科，河南 信阳464000）

甲状腺激素影响着机体新陈代谢与生殖功能，对机体神经的发育至关重要[1,2]。孕早中期时，母体是胎儿甲状腺激素主要来源，孕晚期时，胎儿的重要神经元基本发育完全,母体甲状腺激素继续对其神经发育产生补充作用,若母体缺乏甲状腺激素会导致胎儿神经发育障碍发生[3]。妊娠的整个阶段内，母体会出现循环血量增加、碘代谢改变等生理变化, 导致内分泌系统做出一系列适应性调节反应，这可能会诱发甲状腺功能减退（甲减），继而影响母体对胎儿的甲状腺激素供应,对胎儿神经发育产生危害[4,5]。李灵玲等[6]报告指出，妊娠期甲减会对产妇妊娠结局产生不利影响。可见妊娠期提早预测甲减的发生并及时干预, 对改善产妇的妊娠结局、保障新生儿健康意义重大。目前,临床上尚缺少预测妊娠期甲减的血清指标，而相关研究指出，产妇的不良妊娠结局与妊娠期人绒毛膜促性腺激素（Human Chorionic Gonadotropin，HCG）水平关系密切[7]。HCG 是胎盘滋养层细胞释放的一类糖蛋白，与促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone，TSH)结构相似，会调节甲状腺激素的分泌[8]。结合TSH表达与甲减的关系，推测HCG 水平可能参与了孕期产妇甲减的发生与发展,但目前与之相关的报告较少。基于此，本研究分析不同孕期产妇血清HCG水平与甲减的关系,旨在为孕期甲减的防治提供指导。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2018 年 12 月至 2019 年 12月本院内符合条件的2560 例产妇作为研究对象，依据不同孕期分为孕早期组 （妊娠1~12 周，909例）、孕中期组（妊娠 13~27 周，847 例）与孕晚期组（妊娠 28~40 周，804 例）。⑴纳入条件：①初次妊娠；②孕早期B 超检查显示单胎宫内妊娠；③入组时无任何确诊疾病；④年龄≤35 岁。⑵排除条件：①有吸烟史或饮酒史;②有甲状腺疾病史或甲状腺疾病家族史；③妊娠期间应用激素类药物；④人工受孕；⑤有严重的妇科疾病史。孕早期组年龄20~34 岁,平均 26.93±1.09 岁；体重 46.4~74.5kg，平均体重 60.05±2.76kg；居住地：乡村 420 例，城镇489例。孕中期组年龄 20~35 岁，平均 27.53±1.13 岁；体重 45.5~75.5kg,平均体重 60.25±2.72kg；居住地：乡村 400 例,城镇 447 例。孕晚期组年龄 20~35 岁,平均27.60±1.15 岁；体重45~75kg,平均体重60.13±2.80kg；居住地：乡村 372 例，城镇 432 例。3 组一般资料相比,差异无统计学意义(P＞0.05),有可比性。

1.2 方法 ⑴甲减诊断标准[9]：①妊娠期临床甲减的诊断：血清TSH 水平＞妊娠期参考值上限97.5 th，血清游离甲状腺素(FT4)水平＜妊娠期参考值下限2.5th;②妊娠期亚临床甲减的诊断：血清TSH 水平＞妊娠期特异参考值上限97.5th, 血清FT4 水平在参考值范围内2.5th~97.5 th。⑵血清指标：清晨采集产妇空腹时的肘静脉血5ml，以3000r/min 速度做离心处理，分离出血清，采用化学发光免疫法检测HCG 水平，采用化学发光法检测TSH、FT4 水平，试剂盒均由上海沪震实业有限公司提供。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0 软件处理数据，计量资料均经正态性检验, 符合正态分布的以表示，多组间采用单因素方差分析检验，以SNK-q 检验行组间两两比较；不符合正态分布的，以四分位数表示[50%位数，（25%位数，75%位数）]，多组间采用非参数Kruskal-Wallis H（K）秩和检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验，若期望值＜5，则采用连续校正卡方检验；血清HCG 水平与TSH、F T4 水平的相关性,采用双变量Pearson 直线相关性检验;采用二元Logistic 回归分析检验血清HCG 水平对妊娠期甲减的影响，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组产妇妊娠不同时期的血清HCG、TSH、FT4水平对比 孕晚期组产妇的血清HCG、FT4 水平最低，TSH 水平最高，孕早期组次之，孕中期组产妇的血清 HCG、FT4 水平最高，TSH 水平最低，三组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 不同孕期产妇HCG 水平与TSH、FT4 水平相关性检验 双变量Pearson 直线相关性分析显示，不同妊娠时期，产妇的血清HCG 水平均与TSH 水平呈负相关（r＜0，P＜0.05），均与 FT4 水平呈正相关（r＞0，P＜0.05），且孕晚期的相关性最高，孕早期次之，孕中期最低。见表2。

表1 3 组产妇妊娠不同时期的血清HCG、TSH、FT4 水平对比()

表1 3 组产妇妊娠不同时期的血清HCG、TSH、FT4 水平对比()

注：与孕早期组同指标相比，aP＜0.05；与孕中期同指标相比，bP＜0.05

组别 HCG（IU/L）孕早期组(n=909)孕中期组(n=847)孕晚期组(n=804)H P 32833（31387，33996）51120（47012，54901）a 21033（20021，21992）ab H=5.893 0.000 TSH（uIU/ml）FT4（pmol/L）1.69±0.61 1.50±0.65a 2.24±0.82ab F=251.39 0.000 16.66±2.27 18.22±2.30a 15.02±1.98ab F=438.943 0.000

表2 血清HCG 水平与TSH、FT4 水平间关系的双变量Pearson 相关性分析结果r(P)

2.3 三组甲减发生率对比 孕早期组中，10 例发生甲减,发生率为1.10%；孕中期组中，9 例发生甲减，发生率为1.06%；孕晚期组中，22 例患者发生甲减,发生率为2.7%。3 组中孕晚期组甲减发生率最高，其次为孕中期组，孕早期组最低，三组间比较，差异有统计学意义（χ2=9.783，P=0.008）。孕早期组、孕中期组甲减发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.0 00,P=1.000）。

2.4 血清HCG 水平对甲减影响的Logistic 回归分析 以产妇甲减发生为因变量，发生赋值为“1”，未发生赋值为“0”，以产妇的血清HCG 水平为自变量，二元Logistic 回归分析结果显示，产妇孕早期、孕中期, 血清 HCG 水平对甲减无影响 （OR＜1，P＞0.05），孕晚期血清HCG 水平降低是甲减的影响因素（OR＞1，P＜0.05）。相关系数见表3。

3 讨论

妊娠过程中，为满足胎儿发育需求，母体内分泌系统会做出一系列适应性改变,这会影响母体的甲状腺功能，严重者可引发甲状腺功能性疾病。妊娠期甲状腺疾病中，甲减较常见，是影响母体与胎儿甲状腺激素供应的主要原因，不仅此次，还会间接对胎儿的发育带来不良影响[10,11]。故妊娠期预防产妇甲减的发生对保障胎儿健康具有重要意义。

表3 产妇孕早期血清HCG 水平对甲减影响的二元Logistic 回归分析结果

TSH 是由腺垂体分泌的激素,可调节甲状腺血供与细胞增殖，促进甲状腺激素的合成与分泌，而HCG 结构与TSH 相近，也能起到促进甲状腺激素分泌的作用, 并会对产妇的妊娠结局产生影响[12]。妊娠期母体胎盘滋养层细胞会释放大量HCG，本研究观察产妇不同妊娠时期的血清HCG 水平，探讨HCG 水平对甲减的影响，结果发现：孕晚期组产妇的血清HCG、FT4 水平最低，TSH 水平最高，孕早期组次之，孕中期组产妇的血清HCG、FT4 水平最高，TSH 水平最低。初步推测，孕期血 HCG 水平的变化可能是导致TSH、FT4 等甲状腺功能相关指标水平变化的原因之一，但这一关系并未明确，也无较多的研究可证实，仍需要进一步观察验证。为了证明血清HCG 水平与TSH、FT4 水平的关系，本研究进一步对各指标做线性相关性检验,结果显示，不同孕期产妇血清HCG 水平均与TSH 水平呈负相关，与FT4 水平呈正相关，该结果进一步证实了HCG 水平与TSH、FT4 水平之间明显相关。相关报告指出，产妇血清TSH 水平会受HCG 水平的影响，TSH 的合成与分泌会受到甲状腺激素的反馈性抑制，而HCG 促进了甲状腺激素的释放，进而抑制TSH 的分泌[13-15]。FT4 是由甲状腺滤泡上皮细胞分泌,本研究中HCG 水平与FT4 水平呈正相关，原因可能是HCG 可发挥与TSH 相同的促甲状腺细胞增殖的作用,进而提高滤泡细胞含量,增加FT4释放[16]。目前，FT4、TSH 检测是诊断甲减的首选方法,而HCG 水平与FT4、TSH 水平具有显著相关性,提示HCG 可能参与了甲减的发生。

除研究各指标的相关性外，本研究还发现，孕晚期组的甲减发生率明显升高，经二元Logistic 回归分析发现，产妇孕早期、孕中期的血清HCG 水平对甲减无影响，孕晚期的血清HCG 水平可能是甲减的影响因素，提示产妇孕晚期甲减风险大，可能与孕晚期血清HCG 水平下降有关。甲状腺激素不足是甲减的主要病因之一,孕晚期胎儿对母体甲状腺激素的需求减少,母体胎盘滋养层细胞释放的HCG 也随之减少, 导致甲状腺对甲状腺激素的分泌减少,加之胎儿对母体甲状腺激素的需求虽然减少但并未停止，最终造成了妊娠期甲减的发生。此外，HCG 还能与血红素加氧酶共同作用，促进胎盘血管的生成与滋养层的增殖、迁移,进而促进子宫-胎盘-胎儿循环，加重母体内分泌系统的适应性反应，该机制也可能与甲减的发生有关[17]。该结果也提示临床，对于孕晚期HCG 水平降低幅度过大的产妇，应及时为其补充甲状腺激素，以预防甲减的发生,如左旋甲状腺素片已被诸多报告证实能有效治疗妊娠期甲减,改善胎儿的发育状况与产妇的妊娠结局[18-20]。此外，本研究还发现，产妇孕早期、孕中期的血清HCG 水平对甲减无影响，原因可能是孕早中期母体的血清HCG 一直呈高表达状态，难以出现足以致病的水平变化，但其中具体原因，仍有待进一步的研究加以验证。

综上所述，产妇孕早期、孕中期血清HCG 普遍高表达，不会增加甲减风险，而孕晚期血清HCG水平下降导致的腺垂体TSH 分泌增加、FT4 分泌减少，可能会增加甲减风险，产科临床应重视孕晚期产妇的HCG 水平动态监测，提早预知产妇甲减风险，对早期干预及减少孕期甲减发生意义重大。