肾功能不全卵巢癌患者血清糖类抗原 125、人附睾蛋白4水平及其临床价值

陈 娟，张 蓉，王金乐，牟晓峰

(青岛市中心医院 检验科，山东 青岛266042)

糖类抗原 125(Carbohydrate antigen 125，CA125)是卵巢癌最常用的肿瘤标志物[1]，在80%的上皮性卵巢癌中血清 CA125 表现异常，但是早期卵巢癌患者只有 50%左右出现 CA125 的异常[2]。HE4是近几年发现的肿瘤标志物，在卵巢癌患者的血清中显著升高，该糖蛋白可以在1/3以上的 CA125﹤35U/mL 的卵巢癌患者中表达异常[3]，可用于卵巢上皮癌和良性卵巢肿瘤的鉴别诊断，以及治疗监测和疗效评估。CA125和HE4是妇科常用的肿瘤标志物[4]，但是有报道称，单纯性肾功能不全的患者血清HE4水平也会升高[5,6]。在临床上，卵巢癌患者合并肾功能受损的情况并不少见，化疗过程中对肾功能造成不同程度的损害也较为常见，那么，卵巢癌患者的肾功能状态是否会对血清CA125、HE4水平产生影响呢？本研究通过分析各组患者的血清CA125、HE4水平与肾功能状态的关系，探讨利用血清CA125、HE4鉴别诊断妇科良恶性肿瘤和监测疗效时，如何减少肾功能不全对CA125、HE4水平的影响，更好地做出临床判断。

1 材料与方法

1.1 研究对象收集2016年1月至2018年10月青岛市中心医院住院患者血清标本150例，其中妇科良性疾病50例(良性组)，年龄34-80岁；妇科良性疾病合并肾功能不全20例(良性+肾功能不全组)，年龄45-83岁；上皮性卵巢癌50例(卵巢癌组)，年龄38-83岁；卵巢癌合并肾功能不全30例(卵巢癌+肾功能不全组)，年龄42-81岁。卵巢癌诊断均经临床和术后病理证实，排除肺癌、乳腺癌、结肠癌等疾病[7]。肾功能不全纳入标准为血清尿素、肌酐有一项或两项同时异常升高[8]。女性健康体检者50例(对照组)。各组年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者于入选前签署知情同意书， 知情同意书的获取的过程符合相关要求。

1.2 方法

1.2.1标本采集 抽取清晨空腹静脉血5 ml，血液凝固后1 080 g/min离心10 min，上层血清待用。

1.2.2检测方法 严格按照试剂盒说明书操作，血清CA125、HE4、尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C的参考区间分别为0-35 U/ml、0-140 pmol/L、2.6-7.5 mmol/L、41-81 μmol/L、155-357 μmol/L、0.00-1.15 mg/L。

1.2.3仪器与试剂 CA125、HE4采用罗氏COBAS e601 全自动电化学发光分析仪及配套试剂。尿素、肌酐、尿酸、胱抑素C采用日立7600全自动生化分析仪检测，试剂为北京利德曼生化股份有限公司试剂。

1.3 统计学分析采用GraphPad Prism 8.0软件进行统计学分析和作图。非正态分布资料采用中位数及四分位数[M(P25,P75)]表示，两两比较采用 Mann-Whitney U检验，相关性分析采用Spearman法，治疗前后比较采用配对t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清CA125水平比较

良性组、良性+肾功能不全组的血清CA125水平明显高于对照组(P<0.01)，且两组之间CA125水平比较差异无统计学意义(P=0.843)；卵巢癌组、卵巢癌+肾功能不全组血清CA125水平明显高于对照组、良性组、良性+肾功能不全组(P<0.01)，且两组之间CA125水平比较差异无统计学意义(P= 0.772)，见表1。

表1 各组血清CA125、HE4水平比较[M(P25,P75)]

注：a与对照组比较，P<0.01；b与良性组比较，P<0.01；c与良性+肾功能不全组比较，P<0.01；d与卵巢癌组比较，P<0.01。

2.2 各组血清HE4水平比较

良性组与对照组血清HE4水平比较差异无统计学意义(P=0.200)；良性+肾功能不全组血清HE4水平明显高于良性组和对照组(P<0.01)，而与卵巢癌组比较差异无统计学意义(P=0.231)；卵巢癌+肾功能不全组血清HE4水平显著高于其他组(P<0.01)，见表1。

2.3 血清CA125、HE4水平与肾功能指标的相关性

经Spearman相关性分析，良性+肾功能不全组患者血清CA125水平与肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C水平均无明显相关性(P>0.05)，而血清HE4水平与肌酐、尿素、胱抑素C水平均呈正相关(P<0.05)，与尿酸水平无明显相关性(P>0.05)。提示肾功能不全对CA125水平无明显影响，但对血清HE4水平影响较大，见表2。

2.4 卵巢癌患者治疗前后血清CA125、HE4水平及肾功能指标分析

50例卵巢癌患者经过治疗后，有29例血清肌酐、尿素、尿酸水平与治疗前比较无显著性差异(P>0.05，见表3)，且血清CA125、HE4水平较治疗前显著降低(P<0.01，见图A、B)。有21例血清肌酐、尿素、尿酸水平与治疗前比较显著升高(P<0.01，见表3)，且CA125水平较治疗前显著降低(P<0.01，见图C)，而HE4水平较治疗前显著升高(P<0.01，见图D)。

表2 伴肾功能不全的良性组血清CA125 、HE4水平与肾功能指标的相关性

表3 卵巢癌患者治疗前后血清CA125、HE4水平及肾功能指标[M(P25，P75)]

注：与治疗前比较，aP<0.01，bP>0.05。

图1 卵巢癌患者治疗前后血清CA125、HE4水平变化

3 讨论

目前诊断卵巢癌的手段主要有影像学检查、病理学检查以及相关血清学肿瘤标志物，但影像学检查只能检测到成型的肿瘤组织，病理学检查又有一定的局限性，因此血清学肿瘤标志物作为临床常用的诊断卵巢癌指标显得尤为重要。

CA125是诊断卵巢癌的临床常用指标，但其特异性并不理想，在部分其他恶性肿瘤中血清 CA125水平也会升高，少数良性卵巢肿瘤甚至健康女性也可出现血清CA125水平升高。有研究报道，约50%早期卵巢癌患者无CA125水平升高[9]。因此，单一采用CA125进行早期诊断准确度低。2008年，HE4被 FDA 批准用于监测上皮性卵巢癌，可在一定程度上弥补CA125的不足。

目前有报道将血清HE4作为诊断卵巢癌的参考指标，HE4在正常的卵巢上皮细胞中不表达，在卵巢癌细胞中高表达[10]。HE4与CA125联合检测不但可以提高卵巢癌的诊断率，也是监测术后疗效和预测复发的重要指标[11-13]。另有研究发现，血清HE4水平升高与肾功能状态密切相关[6]。肾脏病患者血清HE4水平高于健康人群，HE4浓度在肾脏病的早期即可异常升高，且随着疾病的进展呈上升趋势。目前，关于CA125、HE4在卵巢癌的诊断、治疗监测及预后研究中，未考虑患者的肾功能状态对血清CA125、HE4水平的影响。实际上，卵巢癌患者合并肾功能受损的情况并不少见，化疗过程中对肾功能造成不同程度的损害也较为常见，因此分析卵巢癌患者的肾功能状态对血清CA125、HE4水平的影响是非常必要的。

本文通过观察各组患者的血清CA125水平，发现虽然卵巢癌组血清CA125水平明显高于对照组和良性组(P<0.01)，但良性组的CA125水平较对照组升高也有显著性差异(P<0.01)。可见 CA125 单独作为卵巢癌的判断标准不够全面，需结合临床以及其他辅助检查综合分析，同时也提示早期症状不典型的妇科疾病，尤其是妇科良性肿瘤可通过CA125进行筛查。通过观察各组患者的血清HE4水平，发现良性组与对照组血清HE4水平比较差异无统计学意义(P=0.200)，卵巢癌组血清HE4水平明显高于良性组和对照组(P<0.01)。说明在鉴别诊断妇科良性疾病与卵巢癌时，血清HE4的价值优于血清CA125。此外，良性+肾功能不全组的血清HE4水平较良性组和对照组明显升高(P<0.01)，与卵巢癌组比较无显著性差异(P=0.231)，且卵巢癌+肾功能不全组血清HE4水平显著高于卵巢癌组(P<0.01)。而卵巢癌组与卵巢癌+肾功能不全组的血清CA125水平比较无显著性差异(P=0.772)，说明肾功能状态对HE4的影响较为明显，对CA125的影响不明显。

本研究发现，良性+肾功能不全组患者血清CA125水平与肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C水平均无明显相关性(P>0.05)，而血清HE4水平与肌酐、尿素、胱抑素C水平均呈正相关(P<0.05)。这同样也提示肾功能不全对CA125水平无明显影响，但对血清HE4水平影响较大，且呈正相关。本研究对50例卵巢癌患者治疗前后肿瘤标志物和肾功能指标进行观察，发现有28例患者经过治疗，血清CA125、HE4水平有明显下降(P<0.01)；1例患者病情未能得到控制，血清CA125、HE4均呈上升趋势。这些患者在治疗过程中没有出现肾功能受损的情况，肌酐、尿素、尿酸水平与治疗前比较无显著性差异(P>0.05)。另有20例患者经过治疗，血清CA125水平有明显下降(P<0.01)，但血清HE4水平却无明显下降趋势，有些患者甚至还高于治疗前。这些患者治疗过程中出现了不同程度的肾功能不全，肌酐、尿素、尿酸水平与治疗前比较显著升高(P<0.01);有1例患者虽然也出现了肾功能不全，但其血清HE4水平从治疗前的>1500 pmol/L降至474.2 pmol/L，该患者血清CA125水平从治疗前的650.5 U/ml 降至54.59 U/ml，这可能是由于患者病情得到控制，治疗后的高HE4水平主要是由肾功能受损引起的。因此，在使用血清HE4对卵巢癌进行辅助诊断和监测疗效时，需要结合血清CA125和肾功指标结果来判断HE4水平是否真实反映患者的病情，排除肾功能不全导致的HE4水平增高。这种合并肾功能不全导致的血清HE4水平偏高，可能与下降的肾小球滤过率有关。

目前，临床上常常联合检测 HE4 和CA125，用于卵巢癌的早期筛查诊断和疗效评估，HE4作为一个新的肿瘤标志物，具有较高的敏感性和良好的特异性，在鉴别卵巢良恶性肿瘤方面比CA125更有价值。但妇科良性疾病伴肾功能不全的患者血清HE4水平也可明显升高，因此，应注意高HE4伴肾功能不全患者的肿瘤性质分析，以免误诊。对于卵巢癌伴肾功能不全的患者，必须结合血清CA125和肾功指标结果综合考虑，排除肾功能受损对血清HE4水平的影响，避免对患者病情估计过重，抬高HE4的临床诊断灵敏度。