胃食管反流病患者高密度脂蛋白与血尿酸的关系

祝艳琼，骆子义，胡豪飞，张娟娟

1.广东医科大学附属深圳市第三人民医院消化内科，广东 深圳 518114； 2.深圳市第二人民医院肾内科； 3.深圳市第三人民医院肝病研究所

高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，与冠心病、2型糖尿病、代谢综合征、慢性肾功能不全等密切相关。尿酸是体内嘌呤代谢的最终产物，与2型糖尿病、糖尿病肾病、冠心病、血脂代谢紊乱、甲状腺疾病、代谢综合征等多种代谢疾病相关。在健康体检人群及高血压、冠心病、糖尿病、痛风等患者中，均有较多研究[1-3]证实HDL与血尿酸(serum uric acid, SUA)呈负相关，但也有少部分研究[4-5]表明，HDL与SUA之间无相关性，故HDL与SUA之间的关系尚存在争议。而且近年来越来越多的研究[6]认为，胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)与代谢综合征相关，而HDL与SUA均为代谢指标，二者在GERD中的关系至今尚无报道。故本研究拟探讨GERD中HDL与SUA的关系及以上相关代谢因素的影响，并分层分析在GERD的不同类型中HDL与SUA的关系是否一致，为预防GERD患者高尿酸血症及并发症的发生提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2016年8月至2018年11月在深圳市第三人民医院消化内科住院的GERD患者(共226例)，按照排除标准剔除78例，最终共有148例资料相对完整的患者纳入研究。GERD诊断与分型依据2006年《中国胃食管反流病共识意见》[7]，分为反流性食管炎 (reflux esophagitis, RE)、非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)、Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)。高尿酸血症诊断依据2017年《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》[8]。非酒精性脂肪肝依据2010年中华医学会肝脏病学分会制定的 《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的诊断标准[9]。排除标准：(1)患有恶性肿瘤、痛风、冠心病、血液系统疾病等可引起尿酸升高的疾病；(2)严重的肝肾功能不全；(3)长期酗酒可能引起酒精性肝病者；(4)合并结缔组织病变或甲状腺疾病；(5)未行胃镜及病理等无法诊断GERD者；(6)HDL与SUA数据缺失者。本研究由深圳市第三人民医院伦理委员会审核并批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法收集不同类型GERD患者的年龄、性别，询问吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、代谢综合征、非酒精性脂肪肝、高尿酸血症病史等，测量患者身高、体质量，计算体质量指数(BMI)，使用汞水银柱测量收缩压、舒张压。抽取空腹8 h后静脉血，检测空腹血糖(FBG)、SUA、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、HDL、白蛋白、总蛋白等代谢指标。受检者均空腹行腹部超声检查。SUA、HDL的检测分别采用尿酸氧化酶法、直接法。

2 结果

2.1 按照SUA分组的两组患者人口学及临床指标比较将148例检测了SUA水平的GERD患者纳入研究，男102例，女46例，男女比例为2.2∶1，年龄(47±13)岁，SUA水平为(336.4±99.9)μmol/L，HDL水平为(1.30±0.36)mmol/L。根据SUA水平将上述患者分为高尿酸组和尿酸正常组(分别为SUA>420 μmol/L和SUA≤420 μmol/L)。其中高尿酸组的患者35例(23.6%)。与尿酸正常组相比，高尿酸组男性患者较多，男女比例为33∶2(P<0.001)，TG、BMI、舒张压水平及非酒精性脂肪肝患病率偏高(P<0.05)，HDL水平偏低(P=0.014)，而收缩压、高血压、FBG、LDL、TC、总蛋白、白蛋白、吸烟史、饮酒史、GERD类型分布、代谢综合征患病率在两组患者中差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 高尿酸组和尿酸正常组患者一般资料和临床指标的比较Tab 1 Comparison of general and clinical data between the high uric acid group and the normal uric acid group

2.2 GERD患者SUA与HDL的相关性相关分析结果提示，GERD患者中SUA与HDL呈负相关(R=-0.3811，P=0.0001)(见图1)，为了进一步探讨不同类型GERD中SUA与HDL的关系，本研究对GERD类型进行了分层相关性分析，结果提示，在RE和BE患者中，SUA与HDL无相关性；而在NERD患者中，SUA与HDL呈负相关(见图2)。

注：NERD：R=-0.5065, P<0.0001; RE：R=-0.0146, P=0.9306; BE：R=-0.4406, P=0.0673。图1 SUA与HDL的相关性分析；图2 不同类型GERD中SUA与HDL的相关性分析Fig 1 Correlation analysis between SUA and HDL; Fig 2 Correlation analysis between SUA and HDL in different types of GERD

2.3 影响SUA水平的单因素线性回归分析把表1中的因素通过单因素线性回归分析，寻找可能影响GERD患者SUA水平的相关因素。结果提示：女性、HDL与SUA水平呈负相关；而血清白蛋白、LDL、BMI、TG、舒张压、非酒精性脂肪肝与GERD患者SUA呈正相关(见表2)。

表2 影响SUA水平的单因素分析Tab 2 Univariate analysis of influencing SUA level

2.4 HDL对GERD患者SUA水平的独立影响在单因素线性回归分析中发现，HDL与SUA呈负相关，本研究进一步探索GERD患者HDL对SUA水平的独立关系。在校正性别、年龄、吸烟、饮酒等因素后，多重线性回归分析结果提示，GERD患者HDL可影响SUA水平，HDL每增加1个单位，可以使SUA下降51.6 μmol/L；而在校正性别、年龄、吸烟、饮酒、舒张压、TC、TG、收缩压、白蛋白、FBG等相关混杂因素后，多重线性回归分析发现HDL是SUA水平的独立影响因素，即HDL每增加1个单位，可以使SUA水平下降70.6 μmol/L。另外，我们进一步行敏感性分析，按照HDL的三分位数将其转变为三等分组变量作为自变量纳入多重线性回归分析，校正相关混杂因素后，研究结果提示，与HDL低分组相比，HDL中分组患者SUA水平可下降46.1 μmol/L，HDL高分组患者SUA水平可下降65.3 μmol/L，趋势性检验发现，随着HDL等级的升高，SUA水平下降的趋势差异有统计学意义(P=0.00255)(见表3)。

表3 HDL对SUA水平影响的多重线性回归分析Tab 3 Multiple linear regression analysis of the effect of HDL on SUA

注：Non-adjusted:未调整变量。Adjust Ⅰ调整变量：性别、年龄、吸烟、饮酒。Adjust Ⅱ调整变量： 性别、年龄、舒张压、总胆固醇、吸烟、饮酒、TG、收缩压、白蛋白、FBG。

2.5 分层分析HDL与SUA之间的关系由上述相关性分析可知，不同类型GERD患者HDL与SUA之间存在相关性差异，即在NERD和BE组患者中HDL与SUA的关系更紧密。本研究进一步探索在NERD、RE及BE三组GERD患者中HDL与SUA的关系，在未调整相关混杂因素时，在NERD及BE患者中HDL与SUA呈负相关，在调整年龄、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史、TG、白蛋白及FBG影响因素后，NERD及BE患者中HDL与SUA两者的关系仍然存在(P均<0.05)。其中，在NERD患者中，HDL每增加1个单位，SUA降低97.7 μmol/L，95%CI为(-158.6～-36.8)μmol/L，P=0.0024；而在BE患者中，HDL每增加1个单位，SUA降低244.7 μmol/L，95%CI为(-406.9～-82.6)μmol/L，P=0.0041。而RE患者中HDL与SUA两者的关系在调整其他因素前后差异无统计学意义(P均>0.05)。在经过交互检验作用(Pforinteraction)后，发现在NERD、RE及BE三种GERD中，HDL与SUA两者的关联程度存在统计学差异(Pforinteraction<0.05)，提示在NERD和BE中，HDL与SUA的关系更显著(见表4)。

表4 对GERD类型分层交互分析HDL与SUA之间的关系Tab 4 Hierarchical interaction analysis of the impact of GERD type on the relationship between HDL and SUA

注：Model Ⅰ调整变量：年龄、舒张压、吸烟、饮酒、TG、收缩压、白蛋白、FBG；交互作用的变量：吸烟、饮酒、TG、收缩压、白蛋白。

2.6 HDL与SUA关系的曲线拟合上述研究结果均表明HDL与SUA之间的关系为直线相关关系，且随着HDL水平的升高，SUA水平下降。然而，HDL与SUA之间是否存在曲线关系呢？本研究进一步通过广义相加模型进行HDL与SUA关系的曲线拟合。结果表明，矫正相关影响因素后，证实了HDL与SUA之间的真实关系为直线相关关系，且进一步分层分析表明，在NERD和BE患者中HDL与SUA的相关性更紧密(见图3)。

3 讨论

本研究主要发现了在GERD患者中HDL与SUA之间呈负相关，且二者的关系在NERD和BE患者中更为密切，而在RE患者中二者无相关性。由此可知，HDL与SUA的关系受不同类型GERD的影响。

图3 HDL与SUA关系的曲线拟合Fig 3 Curve fitting of the relationship between HDL and SUA

目前为止，关于HDL与SUA的关系已有较多相关研究的报道，大多数研究均提出HDL与SUA呈负相关。Huang等[10]对1 903名中国彝族人民进行研究，按照SUA四分位数进行分组，运用多元回归分析方法，得出SUA与HDL呈负相关，并且对性别进行分层分析，结果提示SUA与HDL的关系不受性别影响。Peng等[11]纳入14 130名美国体检者进行研究，运用相关性分析、多元回归分析方法进行分析，结果也提示HDL与SUA呈负相关。以上是对于普通人群的研究，然而对于一些特殊人群，比如高血压[1,12]、冠心病[13]、糖尿病[3,14]、痛风[2]等患者中，也有较多研究证实了HDL与SUA呈负相关。本研究结果与上述这些研究结果一致，说明HDL是SUA水平升高的影响因素。此外，上述研究均为研究SUA与血脂代谢紊乱或某种疾病之间的关系，大多数研究只是表面得出HDL与SUA之间的相关性，并未运用更深入的统计学方法对HDL与SUA两者关系进行进一步的研究，而本研究深入探讨了HDL与SUA之间的关系，运用多元回归分析，调整性别、年龄、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、TC、TG、白蛋白、FBG等相关混杂因素，发现HDL是GERD患者SUA升高的独立保护因素。其次，对GERD类型进行分层交互分析后，发现NERD及BE患者中HDL与SUA呈负相关，而RE患者中HDL与SUA无相关性；在经过交互检验作用(Pforinteraction)后，发现在NERD、RE及BE三种GERD中，HDL与SUA有相关性(Pforinteraction<0.05)，说明GERD的疾病种类可以影响HDL与SUA之间的关系，即在NERD及BE患者中，HDL对SUA的影响程度更显著，因此对于NERD及BE患者，我们更需要关注其HDL水平，以更好地控制SUA水平，进而减少高尿酸血症及并发症的发生。更为重要的是，较多研究[1,15-18]均表明SUA与代谢综合征密切相关，Zhang等[19]对2 222名中国城市男性人口进行研究，结果表明，在调整其他混杂因素(TC、LDL)后，证实SUA是代谢综合征的独立危险因素(OR=1.6920,P<0.0001)。而近年来，越来越多研究[20-22]认为，GERD与代谢综合征相关，尤其是难治性GERD，合并代谢综合征的概率更高。Lee等[23]对3 669例接受上内窥镜检查患者的一项队列研究表明，代谢综合征(RR=1.75，95%CI：1.29～2.38)独立地增加了GERD从非侵蚀期进展到侵蚀期的可能性，并降低了疾病退化的可能性，可见，代谢综合征对GERD的影响不容忽视。因此，SUA可能在一定程度上影响着GERD，而HDL是GERD患者SUA升高的独立保护因素，故我们需关注HDL水平的变化，尤其是对于NERD与BE的患者，及时对HDL进行相应的干预，行高尿酸的风险预测，也许对GERD的预防、治疗及转归有一定帮助。

HDL与SUA相关可能的机制是：(1)HDL是可以抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，HDL水平下降时动脉粥样硬化的概率将变大，动脉硬化中微血管病变所致的肾功能损伤以及缺氧造成的乳酸过多均会对SUA的排泄产生竞争性抑制[24]，造成机体SUA排泄受阻，从而导致患者SUA水平升高。(2)HDL水平下降，内脏脂肪积累，可以加速SUA的产生，进而导致更多的肝脏中性脂肪合成，激活SUA合成途径[25]。(3)尿酸钠在肾脏大量沉积，引起肾功能减退，导致HDL大量排放，LDL大量堆积[26]。(4)内脏脂肪组织产生一些脂肪细胞因子，促进胰岛素抵抗的发展，而高胰岛素血症反过来减少SUA的肾脏兴奋导致高尿酸血症[27-28]。

然而，也有少部分研究提出HDL与SUA之间无相关性。梁丰等[4]对245 例确诊为急性心肌梗死并行经皮冠状动脉介入术的患者进行研究，表明HDL与SUA无相关性。Kuwabara等[5]对6 476名日本健康成年人进行5年回顾性队列研究分析，结果提示，高基线SUA是LDL升高的独立危险因素，且5年来SUA水平的升高也是发展为高水平LDL、高胆固醇和高甘油三酯血症的独立预测因子，但不能预测HDL水平低下的发生。这些研究得出HDL与SUA不相关的原因可能是：样本量较小以致于误差较大，当然，Kuwabara等的研究样本量足够大，但其研究的是SUA与LDL的关系，而未充分利用统计学方法(如：多元回归分析、曲线拟合、ROC曲线等)进行探讨HDL与SUA的关系。

本文突出的特点主要有以下几个方面：(1)虽然关于HDL与SUA的研究很多，但至今为止，国内外并无在GERD这个群体中研究HDL与SUA关系的文献报道；(2)本文对GERD的类型进行分层分析交互检验，并得出在不同GERD类型的患者中，其HDL与SUA的相关程度差异有统计学意义，说明GERD的类型可以影响HDL与SUA之间的关系；(3)更重要的是，本研究运用了曲线拟合的方法得出HDL与SUA之间的真实关系为线性负相关，且在NERD和BE患者中HDL与SUA的相关性比RE患者更密切。这样的统计学方法在类似这方面的文章中尚未有运用以及得出有意义的结论。由本研究得出，HDL是GERD患者SUA升高的独立影响因素，且在NERD和BE患者中HDL与SUA相关性更显著，故我们需关注GERD患者HDL水平的变化，尤其是对于NERD与BE的患者，及时对HDL进行相应干预，行高尿酸的风险预测，也许对GERD的预防、治疗及转归有一定的帮助，这也是本研究最重要的意义。然而，由于本研究样本量偏少，且为横断面研究，缺乏随访数据进一步动态观察GERD患者HDL与SUA的变化水平，故有一定的局限性。GERD患者中HDL与SUA之间的关系还需要大样本、多中心、前瞻性、病例对照等全方位的研究来进一步探讨。