中药内服结合肿痛消外敷治疗湿热夹瘀型急性痛风性关节炎的疗效

任艳梅 李莉 刘利利

摘要 目的：探究中藥内服结合肿痛消外敷治疗湿热夹瘀型急性痛风性关节炎对红细胞沉降率（ESR）、白细胞介素-1β（IL-1β）及氧化应激水平的影响。方法：选取2017年6月至2019年10月河北省沧州中西医结合医院收治的急性痛风性关节炎患者120例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组60例。对照组给予西医治疗，观察组在此基础上给予中药内服结合肿痛消外敷治疗，2组均连续治疗14 d。统计2组临床疗效;比较2组关节功能及关节疼痛评分、血尿酸（UA）、红细胞沉降率（ESR）水平，检测并比较2组治疗前后炎性反应递质及氧化应激因子水平。结果：观察组治疗有效率（96.67%）高于对照组（78.33%），差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组关节功能分级评分、关节压痛、关节肿胀、休息时关节疼痛评分均降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组患者的ESR、IL-1β、IL-6、UA均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组血清8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）、脂质过氧化物（LPO）均降低，且观察组低于对照组;2组总抗氧化能力（T-AOC）升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：中药内服结合肿痛消外敷可有效缓解急性痛风性关节炎患者疼痛，改善UA、ESR水平及关节功能，可能与降低患者机体炎性反应及调控氧化应激状态有关。

关键词 急性痛风性关节炎;肿痛消;炎性反应;氧化应激;血尿酸;红细胞沉降率

Abstract Objective：To investigate the effects of oral administration of traditional Chinese medicine combined with external application of Zhongtongxiao on acute gouty arthritis of damp-heat and stasis type， and its effects on erythrocyte sedimentation rate （ESR）， Interleukin-1 β （IL-1β） and oxidative stress.Methods：From June 2017 to October 2019， a total of 120 patients with acute gouty arthritis who were admitted to Cangzhou Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital of Hebei Province were divided into a control group and an observation group， with 60 cases in each group， by random number table.The control group was treated with Western medicine， and the observation group was given traditional Chinese medicine orally combined with external application of Zhongtongxiao.Both groups were treated continuously for 14 days.The clinical efficacy of the 2 groups was counted; joint function and joint pain scores， serum uric acid （UA）， and ESR levels were compared between the 2 groups， and the levels of inflammatory factors and oxidative stress factors were detected and compared in the 2 groups before and after treatment.Results：The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group （96.67% vs 78.33%， P<0.05）.After treatment， the joint function grading scores， joint tenderness， joint swelling， and joint pain scores at rest were reduced in the w groups， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.After treatment， the ESR， IL-1β， IL-6， and UA of the 2 groups decreased， and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.After treatment， the serum 8OHdG and LPO in the 2 groups decreased， and the observation group was lower than the control group; the TAOC increased in the 2 groups， and the observation group was higher than the control group （P<0.05）.Conclusion：Oral administration of Chinese medicine combined with external application of Zhongtongxiao can effectively relieve pain， improve UA， ESR levels and joint function in patients with acute gouty arthritis， which may be related to reducing the body′s inflammatory response and regulating oxidative stress.

Keywords Acute gouty arthritis; Swelling pain; Inflammatory response; Oxidative stress; Uric acid; Erythrocyte sedimentation

急性痛风性关节炎（AGA）是临床痛风发病的早期表现，具有一定的先天遗传性，也可后天获得性引起，患者可出现急性关节炎、痛风石及痛风石性慢行关节炎，同时可累及损伤肾脏及骨质，严重时甚至可导致尿毒症的发生[1]。研究显示，我国人群生命质量普遍提高，饮食结构也发生了较大的转变，AGA发病率也随暴饮暴食现象的增多而呈逐年上升之势[2]。中医学认为AGA为“痛痹”“历节”范畴，且国内中医学学者提出AGA多缘自“浊瘀内阻、脾肾失调”，提出了“痰浊”和“瘀血”在疾病发病中的主要地位[3]。前期研究结果显示，采用中医内服与外治的方法显著改善了AGA患者的临床症状，患者疼痛明显得到缓解，且应用安全性高[4]。本研究在此基础上进一步探讨中药内服结合肿痛消外敷对AGA患者炎性反应递质及氧化应激指标的影响，探讨该治疗方法的作用机制，为临床治疗提供更多的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月至2019年10月河北省沧州中西医结合医院收治的急性痛风性关节炎患者120例作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组60例。对照组中男43例，女17例;年龄2～77岁，平均年龄（48.53±5.29）岁;病程10 h至9 d，平均病程（2.92±1.65）d;初次发病28例，反复发病32例;膝关节6例，踝关节30例，跖趾关节24例。观察组中男41例，女19例;年龄25～76岁，平均年龄（49.52±5.31）岁;病程11 h至10 d，平均病程（3.06±1.52）d;初次发病25例，反复发病35例;膝关节5例，踝关节29例，跖趾关节26例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已获得本院医学伦理委员会批准（伦理审批号010325）。

1.2 诊断标准

参考2015美国风湿病协会制定的痛风新分类标准[5]：累计≥8分及《中医病证诊断疗效标准》[6]制定的痛风性关节炎诊断标准：符合湿热夹瘀型。

1.3 纳入标准

1）行为能力及认知正常者;2）近2个月内未服用过降低尿酸类及激素类药物;3）患者关节肿胀、疼痛等症状明显，处于急性发作期;4）无心脑血管疾病、消化性溃疡史及肝肾功能正常者;5）炎性发作范围局限于个别关节者;6）患者及家属均知情同意。

1.4 排除标准

1）晚期关节重度畸形者;2）服用影响血尿酸排泄及生成的药物者;3）有其他类型关节炎或继发性痛风者;4）合并严重感染者;5）有出血倾向体质病史或大便潜血试验阳性者;6）有内分泌、造血系统等严重原发性疾病或恶性肿瘤者等。

1.5 脱落与剔除标准

1）主动退出研究或失访者;2）发生严重不良事件或治疗中疼痛无法忍受增加止疼药物治疗者;3）治疗依从性差，未能严格遵照治疗方案进行治疗者等。

1.6 治疗方法

对照组：碳酸氢钠片（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020220），1 g/次，3次/d;双氯芬酸钠片（北京诺华制药有限公司，国药准字H11021640），口服，75 mg/次，2次/d。连续治疗14 d。观察组：口服汤药：萆薢30 g，土茯苓20 g，虎杖、牛膝、薏苡仁、当归、威灵仙、川芎、白术、秦艽、茯苓各15 g，苍术、黄柏、桃仁各10 g，熟大黄6 g、地龙15 g，每日1剂，加水煎至约400 mL，分早晚2次温服。肿痛消外敷（大黄、川芎、黄连、黄柏、栀子、桃仁、甘草，共研细末混匀，以蛋清适量调糊局部外敷）。2组均连续治疗14 d。

1.7 观察指标

1）临床症状改善情况：评估2组治疗前后临床症状的变化，统计关节功能分级，关节压痛、关节肿胀、休息时关节疼痛评分变化;参照《中药新药临床研究指导原则》将关节功能分为4级，Ⅰ级（0分）患者可进行各种运动;Ⅱ级（1分），患者有1个或多个关节不适，日常活动中度受限;Ⅲ级（2分），患者日常活动明显受限，只能生活自理;Ⅳ级（3分），患者生活不能自理，仅能卧床或坐卧。关节功能评分参照《新药（西药）临床研究指导原则汇编》[7]，其中关节压痛和休息时关节疼痛评分为0～3分，关节肿胀的评分为0～2分，分数越高，表示患者疾病疼痛及肿胀情况越严重。

2）炎性反应递质及血尿酸（UA）、红细胞沉降率（ESR）水平：分别于治疗前后清晨抽取患者空腹外周静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min后分离血清。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测白细胞介素-6、1β（IL-6、IL-1β）水平（原解放军总医院放免研究所检测试剂）;ESR及UA分别采用魏氏法及高效液相色谱法检测。

3）氧化應激：比较2组患者治疗前后的血清8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）和总抗氧化能力（T-AOC）、脂质过氧化物（LPO）等氧化应激标志物水平，采用酶联免疫吸附试验进行检测。

1.8 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[8]，分为4级：临床症状消失，具有正常的关节功能及UA恢复正常为痊愈;临床症状明显改善，但未完全消失，关节功能明显改善，UA基本正常为显效;临床症状好转，但未消失，关节功能及UA水平有所改善为有效;临床症状未见好转，或者加重，关节功能及UA水平未得到有效改善为无效。治疗有效率=痊愈率+显效率+有效率。

1.9 统计学方法

采用SPSS  22.0统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验;计数资料以百分率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

观察组的疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2組患者关节功能及关节疼痛比较

治疗后，2组关节功能分级评分、关节压痛、关节肿胀、休息时关节疼痛评分均降低，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者炎性反应递质及ESR、UA水平比较

治疗后2组患者的血清ESR、IL-1β、IL-6、UA水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者8-OHdG、TAOC和LPO比较

治疗后2组血清8-OHdG、LPO均降低，且观察组低于对照组;2组T-AOC升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

目前丙磺舒、秋水仙碱、非甾体抗炎药及别嘌醇等西医常用治疗药物治疗痛风疗效确切，但胃肠道反应及肝肾损害等药物不良反应大，且重复大量药物服用使得患者治疗依从性差，导致病情不易控制，复发风险大[9-10]。中医认为AGA发病与多种因素存在密切联系，包括患者的体质、气候及饮食等，并认为该病属于本虚标实之候，病机多为先天禀赋不足，素体亏虚，后天脾胃失养，阳气不足而难以固本;肾主水液代谢，可通调水道，若肾气亏虚，水液代谢失常，水湿聚而久为痰饮;风湿热邪内侵以痹阻筋脉，加之痰浊流注关节，经络不通而痛，气血不畅，痰瘀胶着关节，经络气血不通，则患者出现关节肿胀、麻木、活动受限等症状，痰湿瘀血郁久化热，故见肤色发红，关节肤温升高[11-12]。本研究中药方剂中萆薢通络止痛，祛风除湿;土茯苓解毒、除湿，通利关节;虎杖多用于痈肿疮毒和关节痹痛，具有祛风通络、清热利湿之功;薏苡仁除痹、利水渗湿，具有镇痛、镇静、解热的功效;川牛膝活血通经，威灵仙通络止痛、祛风湿、散癖积;川芎、当归、桃仁、地龙通络止痛、活血化瘀;白术燥湿利水、健脾益气;秦艽能舒筋活络、祛风除湿，止痹痛;茯苓利水渗湿、健脾;黄柏苦、寒，可清热解毒燥湿;苍术可清热燥湿;熟大黄清泄湿热、凉血止血;诸药合用，共奏化瘀止痛、泻火解毒、清热燥湿之功。我们临床经验发现AGA以湿浊内生、瘀滞经脉证较多，本研究所用外敷方中大黄外敷具有清火解毒消肿的作用;栀子外用可以消肿止痛，且具有泻火除烦、清热利湿的功效;川芎、桃仁活血祛瘀[13-14]。AGA患者通常可出现关节局部红肿热痛，中药外敷依据“透皮吸收”的理论，通过“体表穴位-经络通道-络属脏腑”的传递，将研制成粉状的中药敷于患部，使药物中的有效成分可经皮吸收直接进入经络，发挥中药药物的治疗作用[15]。

本研究发现，治疗后2组关节功能分级评分、关节压痛、关节肿胀、休息时关节疼痛评分均降低，观察组低于对照组，疗效高于对照组，提示中药内服结合肿痛消外敷治疗湿热夹瘀型急性痛风性关节炎可显著缓解AGA患者的临床症状，延缓疾病进展，提高临床综合治疗的效果。AGA患者临床可出现双下肢关节红肿和功能受限，并伴有咬噬样疼痛感;先天性嘌呤代谢异常是AGA发生的主要原因，患者UA持续性增高后使胞外液尿酸盐以晶体形式析出，并逐渐在关节滑膜、软骨等部位沉积，进而刺激机体炎性反应递质大量释放，出现局限性关节滑膜炎[16-17]。本研究中治疗后2组患者的血清ESR、IL-1β、IL-6、UA水平均降低，且观察组低于对照组;提示中药内服结合肿痛消外敷治疗湿热夹瘀型急性痛风性关节炎可显著抑制AGA患者的机体炎性反应，降低ESR、UA水平。余建国等[18]研究显示，痛风性关节炎急性期采用中药泽黄膏外敷治疗效果显著，明显降低了患者的疼痛程度。现代药理学研究显示，黄柏具有抗炎、抗菌、解热的作用[19];苍术有明显降UA的作用，同时还能促进骨组织钙化，促进关节损伤愈合;白术多糖及茯苓多糖均具有增强免疫、抗炎等多重作用。氧化应激反应在AGA发生发展中有着重要作用，AGA患者机体高水平的UA可加重氧化应激反应，并导致病情进展，因此机体氧化应激反应的强度可在一定程度上反映患者病情。研究显示，Dickkopf-1在AGA患者血清中异常升高，能够引起氧化应激反应，进而破坏关节骨质[20]。基础研究显示，中药痛风康宁方可通过调控急性痛风性关节炎大鼠的丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等氧化应激指标的表达发挥治疗作用[21]。本研究结果显示，治疗后观察组血清8-OHdG、LPO水平低于对照组，T-AOC高于对照组;提示中药内服结合肿痛消外敷治疗湿热夹瘀型急性痛风性关节炎可显著抑制AGA患者的机体氧化应激反应，进而发挥抑制疾病进展及恶化的作用。

综上所述，中药内服结合肿痛消外敷可有效缓解急性痛风性关节炎患者疼痛，改善UA、ESR水平及关节功能，可能与降低患者机体炎性反应及调控氧化应激状态有关;但本研究未进行远期疗效考察，因此其治疗的确切疗效需要临床进一步研究明确。

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（2020-02-06收稿 责任编辑：杨觉雄）