湘雅医院430例感染性心内膜炎患者的临床特征及治疗

漆 敏，刘晓晓，陈 君，廖承瑾，黄泽炳，范学工，黄 燕

(中南大学湘雅医院感染病科，湖南 长沙 410008)

感染性心内膜炎(infective endocarditis,IE)是指由细菌、真菌或其他微生物(如病毒、衣原体、立克次体等)感染引起心瓣膜或心室壁内膜的炎症，常伴有赘生物形成。赘生物脱落导致栓塞事件，可引起较高的病死率及致残率，因此，IE早期诊断及治疗尤为重要。IE的临床表现多种多样，如发热、气促、贫血，严重者可引起心力衰竭、脑栓塞等。近年来，随着抗菌药物的广泛应用和病原微生物谱的变化，IE患者的临床表现、病原菌特点及治疗方式均发生了明显变化[1]。因此，及时了解IE患者的临床特征、治疗方式和疗效，对IE的早期诊断并给予合理的治疗，提高患者的存活率尤为重要。本研究通过回顾性分析某院2009年1月—2017年12月收治的IE患者临床资料，包括IE患者的临床特征，尤其是病原菌变化及抗菌药物治疗的情况，为临床IE的诊治提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2009年1月—2017年12月在湘雅医院住院并确诊为IE患者的临床资料。IE诊断参考Duke诊断标准(2015年修订版)[2-3]：具备两项主要标准，或一项主要标准合并三项次要标准，或五项次要标准即可诊断为IE。其中主要诊断标准为，(1)血培养阳性：不同时间2次血培养结果符合IE致病典型微生物，如草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌等；持续血培养结果阳性且符合IE典型致病微生物；单次血培养立克次体阳性或逆相 IgG 抗体滴度>1∶800。(2)影像学阳性：心脏超声提示赘生物、脓肿、假性动脉瘤、心内瘘管或新出现的人工瓣膜开裂，心脏瓣膜穿孔或动脉瘤。次要诊断标准为，(1)易患因素：如易患IE的心脏病或注射吸毒；(2)体温≥38℃；(3)血管表现(包括仅通过影像检查出的血管病变)：重要动脉栓塞、脓毒性肺梗死、感染(真菌)性动脉瘤、颅内出血、结膜出血、Janeway 损害；(4)免疫表现：肾小球肾炎、Osler结节、Roth斑和类风湿因子；(5)微生物学证据：血培养阳性但不符合上述主要诊断标准，或血清学证据提示符合IE病原体的活动性感染。部分患者虽未达到上述诊断标准，但术中探查及术后病理证实为IE患者也纳入研究。

1.2 细菌检测 参考《全国临床检验操作规程》第四版进行细菌培养。细菌鉴定和药敏分析采用法国生物梅里埃公司 VITEK Compact全自动微生物分析系统。药敏折点判读参考美国临床实验室标准化协会(CLSI)当年最新版指南。质控菌株肺炎链球菌(ATCC 49619)、金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)、大肠埃希菌(ATCC 25922)、铜绿假单胞菌(ATCC 27853)均由国家卫生计生委临床检验中心提供。

1.3 资料收集 收集IE患者的临床特点，包括一般资料、基础疾病、临床表现、并发症、辅助检查检验、病原菌、治疗方式、疗效及转归。

1.4 疗效评价 参照抗菌药物临床试验技术指导原则[4]评价临床疗效。治愈：正规抗感染治疗后患者症状、体征、实验室检查及病原微生物检查均恢复正常。好转：正规抗感染治疗后患者症状、体征、实验室检查以及病原微生物检查出现明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常。其他：患者症状、体征、实验室检查以及病原微生物检查无改善或恶化，因经济原因放弃治疗出院或转院治疗。死亡：病情进一步恶化出现死亡。

2 结果

2.1 基本资料 共收集符合Duke诊断标准的IE患者430例，其中符合2项主要标准患者165例(38.4%)，符合1项主要标准合并3项次要标准患者247例(57.4%)，符合5项次要标准患者仅1例(0.2%)，术中探查及术后病理证实为IE患者17例(4.0%)。患者男女比例为2.0∶1。年龄2～82岁，平均年龄(40.3±15.1)岁。见表1。

表1 430例IE患者一般情况及基础疾病

Table 1 General condition and underlying diseases of 430 patients with IE

项目例数比率(%)性别 男性28967.2 女性14132.8基础疾病 基础心脏疾病14634.0 先天性心脏病11526.7 主动脉瓣二叶畸形337.7 室间隔缺损276.3 动脉导管未闭204.7 房间隔缺损51.2 法洛四联症20.5 主动脉窦瘤20.5 先天性右位心10.2 右侧三房心10.2 其他#245.6 风湿性心脏病235.3 非风湿性心脏瓣膜病81.9 无基础心脏病28466.0

注：#指存在两种以上先心病患者。

2.2 临床表现 贫血及发热为IE患者的常见临床症状，多数患者发热时间在1个月以内，其次为气促(52.1%)，此外还有胸闷、血尿、乏力、咳嗽、肝脾大、下肢浮肿等症状，皮肤瘀点、Osler结节、Janeway损伤偶见。未出现发热的IE患者94例(21.9%)，主要表现为贫血、气促、胸闷、乏力、心悸及下肢水肿等心功能不全症状。89.1%的患者有心脏杂音。见表2。

2.3 并发症 IE患者常见并发症主要累及心血管系统、神经系统、肾等。以栓塞事件(21.4%)最常见，其中12例患者发现2个部位及以上栓塞事件；其次为心力衰竭(19.1%)。见表3。

表2 430例IE患者的临床症状及体征

表3 430例IE患者的临床并发症

2.4 临床结果

2.4.1 实验室检查 IE患者血常规大部分显示外周白细胞计数增高，其中白细胞计数>10×109/L共367例(85.3%)，白细胞计数<4×109/L共2例；患者均有不同程度的贫血，平均血红蛋白为(93.4±18.4) g/L，尿红细胞阳性者208例(48.4%)，C反应蛋白升高者328例(74.3%)。

2.4.2 超声心动图及术中探查结果 430例IE患者均接受了经胸超声心动图检查，其中1例患者行经食管超声心动图检查。经超声心动图发现心内膜赘生物患者402例(93.5%)；未发现赘生物患者28例(6.5%)，其中17例患者行外科手术，术中探查见赘生物，经病理证实为IE。瓣膜脱垂151例，以二尖瓣脱垂最常见(93例)，其次为主动脉瓣(47例)；瓣膜狭窄88例，其中主动脉瓣狭窄57例，二尖瓣狭窄9例，上述两个瓣膜均狭窄18例；瓣膜关闭不全347例，最常见为主动脉瓣关闭不全(134例)，其次为二尖瓣关闭不全(106例)，有两个或以上瓣膜关闭不全者72例。心脏扩大患者343例，以左房左室扩大最常见(173例，40.2%)；心包积液患者85例。419例(97.4%)发现赘生物患者受累部位分布见表4。

表4 419例赘生物阳性患者赘生物分布情况

2.4.3 病原菌分布 430例患者均进行血培养，其中培养阳性193例，阳性率为44.9%。IE致病菌主要为革兰阳性菌(185株)，以链球菌属、葡萄球菌属为主，分别为119株和41株；41株葡萄球菌属中金黄色葡萄球菌35株，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌5株。革兰阴性菌2株和真菌6株。见表5。

表5 193例血培养阳性患者病原菌分布情况[例(%)]

Table 5 Distribution of pathogens in 193 patients with positive blood culture (No. of cases[%])

病原菌株数(%)病原菌株数(%)革兰阳性菌185(95.9)真菌6(3.1) 链球菌属119(61.7) 白假丝酵母菌1(0.5) 葡萄球菌属41(21.3) 光滑假丝酵母菌1(0.5) 金黄色葡萄球菌35(85.4) 季也蒙假丝酵母菌1(0.5) 凝固酶阴性葡萄球菌6(14.6) 近平滑假丝酵母菌1(0.5) 肠球菌属11(5.7) 光滑假丝酵母菌1(0.5) 其他革兰阳性菌14(7.3) 角膜假丝酵母1(0.5)革兰阴性菌2(1.0) 弗劳地柠檬酸杆菌1(0.5) 中间普雷沃菌1(0.5)

表6 革兰阳性菌对常用抗菌药物的药敏情况[株(%)]

注：-表示未检测；有的菌株因技术上的原因(药敏试验采用MIC法或K-B纸片扩散法，不同菌种采用不同药敏测试卡算)导致药敏结果不一致。#表示有1株链球菌对万古霉素不敏感，MIC值为2 μg/mL。

2.5 治疗方式和临床转归 430例IE患者均使用抗菌药物治疗，使用最多的抗菌药物依次为左氧氟沙星、青霉素G、哌拉西林/他唑巴坦、头孢曲松、万古霉素、头孢西丁、苯唑西林、氟氯西林、美罗培南、头孢呋辛等。使用1种抗菌药物患者100例(23.3%)，使用2种抗菌药物患者136例(31.6%)，使用3种抗菌药物患者107例(24.9%)，使用3种以上抗菌药物患者87例(20.2%)。

单纯内科治疗的患者111例，内科治疗基础上行外科手术治疗的患者319例。经积极治疗后痊愈出院295例，病情好转出院81例，因经济原因放弃治疗出院或转院10例，死亡44例。死亡原因多见于心力衰竭(37例)，其次为栓塞(3例)及感染性休克(2例)。单纯药物治疗组的治愈好转率为64.9%，而手术治疗组的治愈好转率为95.3%，两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。见表7。

表7 430例IE患者不同治疗组疗效比较[例(%)]

Table 7 Comparison of therapeutic effect of 430 patients with IE in different therapy groups (No. of cases[%])

组别治愈好转其他死亡χ2P药物治疗组3(2.7)69(62.2)9(8.1)30(27.0) 306.571<0.001手术治疗组292(91.5)12(3.8)1(0.3) 14(4.4)合计295(68.6)81(18.9)10(2.3)44(10.2)

3 讨论

近年来， IE全球范围发病率为 3/10万～10/10万[5]，我国缺乏准确的流行病学数据[6-7]。随着人口老龄化的加剧，安置人工心脏瓣膜的患者增多，侵入性医疗措施增多及静脉药瘾者增加，IE的发病率在全球范围呈上升趋势[1、8]。分析我国IE患者的临床特征、病原学特点及治疗方式，对于指导IE早期诊断和治疗具有重要参考价值。

本研究显示，IE发病患者以无基础心脏病患者所占比例最高(66.0%)，且远高于Hoen等[9]报道的比例(47%)；其次为先天性心脏病患者(26.7%)，不同于陈凡等[10]研究报道结果。无基础心脏病IE患者超过先天性心脏病者成为主要发病人群，可能与抗菌药物的广泛应用、静脉药瘾者增多以及血液透析、心脏介入手术等侵入性医疗措施增加等有关[7，11]。本研究中风湿性心脏病患者仅占5.3%，符合近期研究报道风湿性心脏病比率仅占2%～8%左右[12-13]。可能与人们生活水平提高，抗菌药物应用广泛，急性风湿热的发病率减少，以及超声心动图的应用使得风心病误诊率降低有关。本研究显示静脉药瘾者28例(6.5%)，较imek-Yavuz等[14]报道明显升高。此外，本研究发现8例(1.9%)人工瓣膜感染性心内膜炎，静脉注射、外科手术、介入治疗等侵袭性操作可以造成医源性感染。

本研究显示，贫血(88.6%)为IE最常见症状，其次为发热(78.1%)，与以往国内外研究结果[5，10]比较，IE患者发热比例明显下降。心脏杂音是IE患者最常见的体征，而Osler结节、Janeway损伤、Roth斑等体征很少见。心脏杂音及贫血虽未列入Duke 诊断标准，但本组患者中发生率分别为89.1%和88.6%，提示临床工作者需对这两种临床表现引起重视。本研究中未发热患者94例(21.9%)，主要表现为气促、胸闷、乏力、心悸及下肢浮肿等心功能不全症状，少数表现为胸痛、关节疼痛、咯血、腹胀等，提示对不明原因心功能不全患者，需进行细致查体，并积极完善超声心动图。

本研究发现，栓塞发生率仅为21.4%，与以往研究[15-16]报道脏器栓塞是IE的重要并发症结果不符，可能与抗菌药物的广泛使用有关。研究[17]表明，抗菌药物治疗2周后栓塞事件发生率急剧下降。因此，对于疑似IE患者应尽早使用抗菌药物治疗，从而减少循环系统栓塞的发生。本研究最常见的栓塞并发症为脑栓塞，其次为脾栓塞和肢体栓塞，其中12例患者发现2个部位及以上栓塞事件。部分IE患者以栓塞为首发症状，可表现为肢体活动障碍、意识障碍及言语不清等神经系统症状，因此，对于不明原因的栓塞导致神经系统病变患者应考虑IE的可能。

本研究血培养阳性率(44.9%)高于陈凡等[10]报道2002—2009年IE两次血培养阳性率，但仍远低于世界其他地区报道的血培阳性率(67.7%～92.0)%[5、14-15、18]。可能与不同研究的研究对象纳入标准及不同医院抗菌药物使用情况不同有关。另外，本研究中不同时期IE患者血培养阳性率升高，提示临床工作者除了在使用抗菌药物前取标本外，还应注意血标本的规范采集、连续送检及血培养技术的改进，此对提高IE的诊治有重要意义。

本研究链球菌属在病原菌中所占比率(61.7%)最高，其次为葡萄球菌属(21.2%)和肠球菌属(5.7%)；与近年来西方国家研究IE患者中葡萄球菌属比例超过链球菌成为主要致病菌不同[18-19]。革兰阳性菌药敏结果显示，对万古霉素和利奈唑胺均表现出较高敏感性，提示临床可将上述药物作为经验治疗的首选抗菌药物。本研究发现1株对万古霉素不敏感的链球菌属细菌，该患者两次血培养均为同一病原菌，且药敏试验结果均提示对万古霉素不敏感(MIC值均为2 μg/mL)；但由于该病例为10年前的病例，因此未做进一步复核。近些年,国内外相关研究发现存在少数对万古霉素耐药的牛链球菌、巴黎链球菌及无乳链球菌[20-21]，临床工作中需重视万古霉素耐药链球菌的存在，如发现该类细菌应积极检测万古霉素耐药相关基因(vanA、vanB、vanD、vanE、vanG)，研究其耐药基因传播机制，从而防止其在医院内传播。

真菌性心内膜炎多见于心脏手术和静脉注射麻醉药物成瘾者中，长期应用免疫抑制剂和静脉高营养可增加真菌感染的机会。本研究中6例真菌感染者均无上述高危因素，提示在临床工作中对部分无真菌易感因素的IE患者如抗细菌感染治疗效果不佳，需考虑真菌感染可能。本研究430例IE患者，319例在积极抗感染治疗同时行外科手术清除赘生物，总体死亡患者44例(10.2%)，其中主要死因为心力衰竭(37例)，其次为栓塞(3例)及感染性休克(2例)。本研究中手术治疗组患者的病死率低于药物治疗组，说明积极联合外科手术治疗可以降低患者病死率，有效地阻止心力衰竭的进展，避免循环系统栓塞。

总之，本研究分析IE患者的临床特征及治疗方式等，进一步了解IE的临床特点，何种治疗方式可以改善患者预后，从而可以更好地为IE的早期诊断和治疗提供帮助。但是，本研究仍存在一些不足，为回顾性描述研究，纳入的病例为单中心病例，下一步可以开展多中心大样本前瞻性研究，从而更好地分析IE患者临床特征及病原学特点。