基于数据挖掘探索中医治疗新型冠状病毒肺炎的组方规律并验案分析一则*

2020-06-20 05:09张伟健郭绍举姜小艳李海文许艺飞黄彦子陈新博梁艺钟潘华峰刘禹翔
世界科学技术-中医药现代化 2020年3期
关键词:处方肺炎新冠

张伟健,郭绍举,姜小艳,李海文,许艺飞,黄彦子,陈新博,梁艺钟,黄 彬,潘华峰,刘禹翔

(1.广州中医药大学第四临床医学院 深圳 518033;2.深圳市中医院 深圳 518033;3.广州中医药大学 广州510405 4.黄彬名中医工作室 深圳 518033)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)(以下简称新冠肺炎)是以发热、干咳、乏力为主要表现的急性传染病,人群普遍易感[1],可归属于中医的疫病范畴。新冠肺炎自2019年底从武汉爆发以来,在以习近平同志为核心的党中央坚强领导及切实有力的举措下,疫情的防控和救治工作取得了显著成效,并获得了世界卫生组织的高度赞赏与认可[2]。在诊疗方案上,中国的战“疫”经验是中西医协同、共同智慧的结晶,为建立健全中西医协作的诊疗机制[3],国家先后派遣了五批中医医疗队进驻武汉各大医院。临床实践亦表明,中医药的深度介入诊疗具有较好疗效,据卫健委报道,北京市中医药参与新冠救治的总有效率就高达92%[4]。中医药在改善患者的临床症状、缩短治疗周期和降低重症转化率等方面具有显著优势,值得在新冠肺炎的防控和救治工作中开展。但目前中医各家对于新冠肺炎病因病机的认识以及治法方药的选择上仍有较大争议,遣方用药的主观性和不规范性有可能制约中医疗效的发挥。为进一步总结中医治疗新冠肺炎的用药特点及组方规律,加深对其病因病机的认识,以期更好地发挥中医药的防治优势,本研究运用Apriori关联规则算法、复杂系统熵聚类等高级数据挖掘方法,对第六版新冠肺炎诊疗方案及中国知网、维普、万方数据库中收录的中医治疗新冠肺炎的处方进行分析[5],现将研究结果详述如下。

1 资料与方法

1.1 处方来源

所有处方均来源于2020年1月1日-2020年2月19日发表在中国知网、维普、万方数据库的相关文献及2020年2月19日国家卫健委发布的第六版新型冠状病毒肺炎诊疗方案[1]。

1.2 纳入标准与排除标准

(1)纳入标准:用于治疗新冠肺炎确诊患者的处方;剂型为中药汤剂的处方[6];提供具体药物组成的处方;有标明出处的处方;第六版新冠肺炎诊疗方案中记载的处方。(2)排除标准:非治疗新冠肺炎确诊患者的处方;剂型非中药汤剂的处方;未提供具体药物组成的处方;未注明出处的处方。

1.3 分析软件

采用中医传承辅助平台V2.5软件,由中国中医科学院中药研究所提供。

1.4 数据录入与预处理

参照2015版《中华人民共和国药典》对筛选出来的159首处方中涉及的中药名称及性味归经作统一规范化处理,如将“生甘草”统一为“甘草”、“棉茵陈”统一为“茵陈”等,采用2人双录入双审核的方法,以保证数据的准确性[5]。

1.5 数据分析

1.5.1 频次统计分析

运用中医传承辅助系统的“基本信息统计”功能,对方剂中所有中药的出现次数、性味归经情况进行统计并导出。

在“数据分析”模块运用Apriori关联规则算法(支持度个数=31,置信度=0.6)、复杂系统熵聚类和改进的互信息法(相关度=5,惩罚度=2)等对目标处方的核心药物组合和组方规律进行分析。

2 结果

2.1 频次统计

2.1.1 用药频次

本次研究共收集到159首方剂,涉及中药168味,使用频次共1763次。使用频次≥21次的中药共26味,其中杏仁使用次数最多,其次为半夏、甘草、茯苓、藿香等。新冠肺炎处方中药物频次和频率(n频次/159×100%)分布见表1。

表1 新冠肺炎处方中药物频次统计(n≥21,n/次)

表2 新冠肺炎处方中药物归经频次统计

2.1.2 药物性味及归经

系统提取出的168味药物中,药性按使用频次高低主要分布为温、寒、平、凉、热,其对应频次依次为742、592、237、85、36;药味主要分布为苦、辛、甘、酸、咸、涩,其频次分布为877、819、718、55、33、26次;这些药物共涉及12条经络,排名前3的依次为肺经、胃经、脾经,归心包经及三焦经的中药使用得最少,新冠肺炎处方中药物归经频次分布见表2。

2.2 组方规律分析

2.2.1 基于关联规则的组方规律分析

应用关联规则算法,将支持度个数设为31,置信度设为0.6,得到治疗新冠肺炎方剂中的核心药物组合7对(见表3),出现频次最高的前3对药物组合分别为:“石膏-杏仁”、“半夏-茯苓”、“麻黄-杏仁”;置信度≥0.6的药物组合关联规则见表4。中医治疗新冠肺炎处方的常用药物关联规则网络展示见图1。

2.2.2 基于改进的互信息法的药物关联度分析

庄主引客人下酒窖一探究竟。下得台阶,顿觉有异香扑面而来,呼吸却清爽干燥。原来有空气调节监控仪器保持恒定的冬暖夏凉气候。一排排一摞摞酒架似博物馆的博古架或图书馆的书橱。可想而知,一坛好酒如何在舒适的环境经年累月,酝酿成时光的琼浆玉液。

依据收集到的方剂数量,结合经验和对结果的预读[7],将相关度个数设为5,惩罚度设为2进行聚类分析,得到122条新冠肺炎处方中药对的关联度,其中关联系数≥0.0442的20对潜在的常用药对结果见表5。

表3 新冠肺炎处方中的核心药物组合(支持度个数31,置信度0.6)

表4 新冠肺炎处方中的药物组合关联规则(支持度20%,置信度≥0.6)

图1 新冠肺炎处方中的常用药物关联规则网络图

表5 新冠肺炎处方中关联系数≥0.0442的潜在常用药对

表6 新冠肺炎处方演化的核心药物组合

表7 中医治疗新冠肺炎的新方

图2 中医治疗新冠肺炎的新处方网络展示图

2.2.3 基于聚类的新方分析

根据相关度与惩罚度的相互约束原理,由复杂系统熵聚类得到8对由3味药物组成的核心药物组合(见表6),对表6中的核心药物组合进行无监督熵层次聚类分析,演化出4首新处方(见表7),新方的网络可视化展示见图2。

3 讨论

3.1 中医治疗新冠肺炎的用药特点及理论探讨

本研究共收集到中医治疗新型冠状病毒肺炎的处方共159首,涉及中药168味。从性味上看,辛温类药物及苦寒类药物的使用频率均较高,这与新冠肺炎诊疗方案将轻型COVID-19患者划为寒湿郁肺证和湿热蕴肺证的观点是比较一致的[1]。但从病机角度来讲,COVID-19的寒热定性问题仍有较大争议,仝小林院士[8]根据患者的临床表现认为此次疫病是由寒湿裹戾气之邪侵袭人体而发,应归于“寒湿疫”;姜良铎教授[9]结合多年来对SARS病因病机的认识,认为本病更偏于热;范逸品[10]则认为本病多表现为寒热夹杂的病理性质。笔者认为,针对当前COVID-19复杂的病机特点,应回归中医辨证论治的本质,暂可不纠结于本病的寒热渊源问题,观其脉证,知犯何逆,随证治之为上策。

从归经上看,肺、胃、脾三经的使用频率显著高于其他经脉,表明临床各家多将本病的病位定于肺与脾胃。“温邪上受,首先犯肺”,湿毒疫厉之气从口鼻入侵人体[11],而鼻为肺窍,口为脾窍,肺气通于鼻,口气通于胃,疫邪遂客于肺,传于中焦脾胃[12]。但心、肝二脏的病变亦当引起医家的重视,临床发现大多患者伴有不同程度的焦虑抑郁、烦躁失眠等情绪障碍表现[13],注重对患者情志的调适,适当配伍疏肝解郁、养心安神药往往能起到事半功倍的效果。杨涛等[14]结合本病肝肾损伤的临床表现及五运六气特点,也认为将本病定位于肺肝,旁及脾肾更为准确,临床酌情配伍调肝阴、补肾精的药物可防疾病向伤阴损阳的重症转变。

从药物功效上看,整体可归为“调气、祛湿、化痰、健脾、解毒”五大原则。调气者,开肺气之闭,通中焦之枢,复肺之宣肃及脾胃之升降运化[8]。祛湿者,三焦分治,宣上、畅中、渗下分消其湿[9]。痰湿郁结于胸,宜涤痰解郁;健脾者,扶正祛邪,正气存内,则邪不可干。疫毒作祟,辨其寒热,以逐秽解毒为法,驱邪外出,通解表里[10]。但结合此次疫情“寒、湿、毒、虚、燥、瘀”夹杂的病机特点[10],诊治上还需固护阴津,湿毒夹燥易伤阴,燥湿温补亦伤阴,应酌情辅以麦冬、沙参之品以防过燥伤阴、气阴外脱之危[9];湿毒碍气,气不行则血不行,可见湿毒血瘀之征,及时运用活血通络法可防疫毒入血,对COVID-19能起到“截断扭转”之功[10,15]。现代药理学亦表明,清热解毒、健脾益气和活血化瘀类中药可能通过减轻机体的炎症反应和氧化应激状态,从而减轻重症COVID-19患者的症状[16]。

3.2 中医治疗新冠肺炎的组方规律

由关联规则算法可从系统中提取出7对中医治疗新冠肺炎的核心配伍组合(见表3),结合其关联规则网络展示(图1)可知,这7对药物的组合即为麻杏石甘汤和藿朴夏苓汤的加减。麻杏石甘汤本为仲景治疗表邪未解,邪热壅肺之喘症的代表方[17],经后世医家拓展,现已广泛应用于各种呼吸系疾病。第六版诊疗方案建议将麻杏石甘汤应用于轻型COVID-19的寒湿郁肺证和重型COVID-19的疫毒闭肺证,苗青教授[15]也认为可能发展为重证COVID-19的患者考虑使用麻杏石甘汤,取其宣肺、清肺之功。现代药理研究亦表明麻杏石甘汤除了具有良好的抗病毒作用外,还可以改善内毒素引起的肺间质水肿,故能在新冠肺炎的重症治疗中发挥作用[18-19]。藿朴夏苓汤为治疗湿温病的经典方剂[20],此方融宣肺于上、辛开苦降、渗湿于下3种祛湿大法于一身,同时还具有健脾醒胃、理气行滞之功[21],非常契合此次新冠肺炎湿、毒、虚夹杂的病机特点,临床上亦有将藿朴夏苓汤应用于治疗COVID-19寒湿郁肺证[22]或疫毒闭肺证[23]的相关论述。一项动物实验表明,藿朴夏苓汤能通过抑制NF-κB炎症通路的表达而具有良好的抗炎效应,可能降低COVID-19患者发生细胞因子风暴的风险[24]。

由改进的互信息法分析得到20对中医治疗新冠肺炎的潜在常用药对(见表5),其中关联系数排名前3的药对依次为①附子-石膏;②藿香-麻黄;③连翘-蝉蜕。附子配石膏为典型的寒热配伍,附子大热,为回阳救逆之要药[25]198,石膏大寒,善清肺胃之火[25]67,二药温清并用,石膏去附子之燥,以防伤阴,附子制石膏之寒,以防败胃,可用于治疗寒热错杂型的COVID-19患者[26]。藿香芳香化湿,麻黄宣肺平喘,二药配伍即可调气治肺,亦可祛湿醒脾,在清肺排毒汤[27]及最新版诊疗方案中均可见二者配伍的足迹。研究表明藿香、麻黄均有较好的抗病毒效果,可应用于COVID-19各个阶段[28]。连翘、蝉蜕均可疏散风热,善于达表,尤适于热郁于肺、低热难退的COVID-19患者,实验亦表明,连翘、蝉蜕配伍具有良好的退热作用,并能减轻发热对机体的损伤[29]。

3.3 中医治疗新冠肺炎的新方分析

由无监督熵层次聚类分析演化出4首新方。新方1(葶苈子,炙麻黄,紫苏子,石膏,杏仁)可看做麻杏石甘汤的类方,通过葶苈子和紫苏子两个止咳平喘药的配伍,强化了降气之力,并防麻黄之辛散耗气,适于体虚不耐功伐的标实本虚患者。新方2(五味子,麦冬,北沙参,桑叶,南沙参)源于新版诊疗方案恢复期的推荐方,可看作生脉散的加减,除了具有良好的补气养阴作用外,还伴有润肺止咳的效果,适于COVID-19恢复期过燥伤阴、干咳无痰的患者。新方3(陈皮,半夏,茯苓,麦芽,白术)类似于六君子汤,具有健脾益气、化痰消食的功效,适于COVID-19恢复期的肺脾气虚证。新方4(当归,赤芍,红花,生地黄,牡丹皮)可看作解毒活血汤的基础方,专入血分,既可活血补血,又能清热解毒,适于COVID-19中期的毒热闭肺证[10]。目前上述4首新方的组合在临床上均有类似用于治疗新冠肺炎的报道,但其临床疗效仍需经过临床进一步的检验。

4 中西医结合治验重型新冠肺炎案

姚某某,男,50岁,长居于深圳,于2020年1月15日自驾和妻儿回湖北荆州,未去过武汉,在荆州期间接触过从武汉回荆州人员,妻子及孩子无特殊不适。姚某某1月23日出现发热,最高体温39.0℃,伴干咳,纳差,心悸等症,未至医院就诊。1月26日自驾返深后,于1月30日至北京大学深圳医院就诊,查新型冠状病毒核酸提示阳性;胸部CT示“双肺多发磨玻璃密度影,考虑病毒性肺炎可能性大。”当日转深圳市第三人民医院治疗,主诉:咳嗽、发热7天。入院诊断:1.新型冠状病毒肺炎2.2型糖尿病3.慢性乙型肝炎。西医予抗病毒、化痰、降糖治疗。2月2日,患者清晨体温37.7℃,呼吸急促,稍活动即感胸闷,气促,咳嗽,痰质黏不易咳出,西医查房后予告病重,复查胸部CT示:双肺感染性病变,符合病毒性肺炎表现,对比1月31日片,双肺病灶较前进展,范围变大,密度增高,左肺下叶为著。西医予增强免疫、抗炎、化痰等对症处理。

2月5日,深圳市抗新冠中医专家刘禹翔主任会诊:患者暂无发热畏寒,活动后仍胸闷、气促,痰难咳,口干苦,大便稀,舌红苔白,中医诊断:湿毒瘟病-重型(湿毒蕴结,肺失宣降),治以清热化湿,宣肺化痰,方用清肺方。具体如下:柴胡20 g,黄芩10 g,法半夏10 g,麻黄5 g,薏苡仁30 g,杏仁10 g,甘草10 g,葛根30 g,芦根30 g,桔梗10 g,木蝴蝶5 g,厚朴10 g,炒僵蚕10 g,姜黄5 g,车前子10 g,生姜10 g。三剂,日一剂,分两次服。2月6日,患者上症较前缓解,少许干咳。西医予停激素及免疫调节剂,改用护肝药。2月7日,刘禹翔主任会诊后示:患者活动后胸闷气促稍减轻,无发热,咳嗽稍多,夜间明显,二便正常,脉细滑。诊断同前,守上方去葛根、桔梗、木蝴蝶、炒僵蚕、姜黄、车前子、生姜,加天竺黄10 g,胆南星10 g,苏叶10 g,葶苈子10 g,桃仁10 g,瓜蒌皮10 g,诃子10 g。处方三剂,煎服法同前。2月7日送肝研所鼻拭子新冠病毒核酸检测CT值35.1(可疑)。

2月8日,患者精神状态较前改善,咳嗽缓解,活动后胸闷气促明显减轻,胸部CT示双肺感染性病变,符合病毒性肺炎表现,对比2月5日病变稍有吸收。2月9日新冠病毒核酸检测阴性,西医予停高流量湿化治疗仪改鼻导管吸氧、加强护肝治疗;2月11日,刘禹翔主任会诊,病人症状明显好转,稍气促、咳嗽,纳食一般,大便日一次,偏软,小便黄,舌偏红苔白腻微黄,脉滑。改用涤痰汤加减,具体如下:橘红10 g,法半夏10 g,茯苓15 g,胆南星10 g,竹茹10 g,枳实10 g,麻黄5 g,杏仁10 g,薏苡仁15 g,苍术15 g,白术15 g,三七10 g,桃仁10 g,葶苈子10 g,诃子10 g,乌梅10 g,甘草10 g,蝉蜕5 g。处方四剂,煎服法同前。2月11日复查胸部CT示:双肺感染性病变,符合病毒性肺炎表现。对比2月8日片,病变稍有吸收。市CDC鼻拭子、血新冠病毒核酸检测均阴性。2月12日,患者偶有咳嗽,未诉其它不适。西医予停病重,停抗病毒,加强护肝治疗。2月14日新冠病毒核酸检测阴性。

2月16日刘禹翔主任会诊病人症状进一步好转,偶轻咳,白痰少许,二便调。舌质暗红,舌体胖大,苔薄白,脉弦滑,中医诊断:湿毒瘟病-普通型(湿毒蕴结,肺失宣降),治以辛温宣肺,健脾祛湿。具体处方如下:麻黄10,桂枝15,葛根60,白芍10,薏苡仁30,狗脊30,土鳖虫10,续断15,杜仲15,甘草15,茯苓30,苍术30,威灵仙30,羌活10。四剂,煎服法同前。2月17日复查胸部CT示:符合病毒性肺炎,较前进一步吸收。2月22日病人症状进一步好转,已无明显不适,经专家组会诊评估达出院标准,予办理出院,继续定点隔离2周。

按:刘禹翔主任认为,结合广东地域特点,COVID-19主要体现为“湿、热、毒、虚”几个特点,病位在肺,耗伤正气,损及脾肺,甚者窍闭神昏;正气不足者较容易发展为重症,整个新冠肺炎治疗过程应重视宣肺调气、化痰祛湿,与清热、健脾等法同用,中后期加上活血、通络之品,扶正与祛邪同步。本例病人既往有消渴病史,平素脾胃运化不足,中气匮乏,为脾虚湿盛的体质,湿气阻郁肺气,困阻中焦,感受毒疫后出现传变较快的重症,故治疗上以麻黄、桔梗宣肺调气,砂仁、厚朴、茯苓分消祛湿,白术、甘草健脾益气,半夏、僵蚕化痰散结,并以柴胡、黄芩和解退热、芦根滋阴防燥。至中期,已无发热,肺炎仍甚,舌暗苔白腻歪,痰湿交结于胸中,治以涤痰汤涤痰解郁,宣利肺气,兼健脾祛湿,病人症状迅速缓解,CT复查明显吸收,后期正虚邪滞,宣肺化痰化湿与健脾补肾并重,佐以活血、通络,病人进一步康复。

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