妊娠期肝病的临床特征及研究进展

段兴平， 王 燕， 黄常友， 郑会贤， 罗 一， 覃正文， 任 郁

自贡市妇幼保健院 a. 药剂科； b. 新生儿科； c. 妇产科， 四川 自贡 643000

肝脏是人体物质和能量代谢的最主要器官，妊娠期间会发生适应性的生理性变化，但在部分患者中可见肝功能紊乱症状。妊娠期肝病的总发生率约为3%。妊娠期肝病患者在围产期易出现其他并发症，可能会对母婴安全产生威胁，甚至是致命性的[1-2]。妊娠期肝病目前主要分为两类：(1)妊娠期特有肝病。主要包括：妊娠期剧吐、子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)、溶血、肝酶升高、血小板减少(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets，HELLP)综合征，其中子痫前期和妊娠期剧吐与肝功能紊乱存在一定的关系[1,3]。(2)非妊娠期特有肝病。主要是指妊娠前便已经存在的慢性肝病或妊娠期间偶发的肝病。主要包括：急性/慢性病毒性肝炎、肝硬化、门静脉高压、Budd-Chiari综合征(BCS)、Wilson病等[4-5]。具体的妊娠期肝脏疾病分类见表1。

表1 妊娠期肝病的分类

妊娠期肝病的临床特征以及相应的实验室检测结果异常对于早期诊断以及母婴结局具有重要意义。妊娠期间肝脏发生的适应性生理性改变会增加临床诊断的难度。在确定治疗方案前，须结合考虑患者的病史、临床症状、实验室和影像学检查结果、对胎儿的影响等因素，且排除其他代谢性疾病。尤其是妊娠晚期的严重肝病，须做到早诊断、及时干预，因为分娩的时机决定母婴结局[2]。影响预后的主要因素有肝病的种类、肝功能损伤程度以及分娩时机[5]。本文综述了目前主要妊娠期肝病的概况、发病机制、治疗用药和妊娠结局的最新进展，介绍了有基础性肝病患者的妊娠风险及应对措施。

1 妊娠期肝功能异常

妊娠期肝功能异常是特指在产检过程中发现的肝功能异常，易发生在妊娠后期，而妊娠后期和子痫前期相关的肝功能异常也是最常见的[6]。若发现患者的ALT/AST、胆红素、胆汁酸、PT异常，应进一步评估其可能的疾病风险并及早干预。妊娠期肝病及其主要临床特征见表2[7-10]。

1.1 伴肝功能紊乱的妊娠期剧吐 妊娠期剧吐指在妊娠早期出现的严重恶心/呕吐，导致脱水、酮症及体质量减轻>5%的一类症状。妊娠期剧吐在妊娠早期的发病率为0.3%～2.0%，大多发生于妊娠10周以前，部分患者需入院接受治疗[1]。妊娠期剧吐本身并不属于肝病，但是约有50%妊娠期剧吐的患者出现肝功能紊乱[11-12]。妊娠期剧吐会导致电解质紊乱、肾脏负担加重、代谢性碱中毒等。最常见的肝功能异常为血清ALT水平升高(高达200 U/L)，此外，部分患者伴血清淀粉酶、脂肪酶水平升高[7]。肥胖、糖尿病、哮喘、甲状腺功能亢进及妊娠期剧吐史是妊娠期剧吐的高危因素[12]。

妊娠期剧吐的主要病理学原因包括：(1)妊娠期绒毛膜促性腺激素水平升高，对上消化道具有刺激性作用；受雌激素水平的影响，甲状腺结合球蛋白的合成增加导致游离的甲状腺激素水平降低。妊娠期甲状腺激素水平的降低可能会诱发孕妇发生甲状腺功能亢进的现象，进而导致呕吐；(2)由于绒毛膜促性腺激素与甲状腺激素结构相似，因此可能会与甲状腺激素受体相互作用引起剧吐；(3)催乳素水平与恶心/呕吐呈负相关性；雌激素水平与恶心/呕吐呈正相关性。妊娠期肝功能紊乱与呕吐之间的作用机制尚不明确，但呕吐缓解后，肝功能紊乱的症状将好转[3]。

妊娠期剧吐的临床管理：妊娠期剧吐尚无有效的单一疗法，主要治疗包括对症止吐、纠正电解质失衡、预防脱水等。症状较重的患者需入院治疗，及时补充电解质、维生素和肠外营养等，必要时可给予维生素B1和止吐药物。维生素B6是目前临床可优先选择的妊娠期止吐药物，其次为甲氧氯普安。研究[12-13]表明，妊娠期剧吐的发生率可能与低体重儿、早产儿呈正相关性。

1.2 妊娠期肝内胆汁淤积(ICP) ICP是妊娠中、晚期特有的肝脏疾病，主要临床特征为皮肤瘙痒、胆汁酸升高[总胆汁酸≥10 μmol/L (≥40 μmol/L将增加胎儿不良结局风险)]、肝功能异常，部分患者可见胆红素水平升高，黄疸偶发；皮肤瘙痒前出现黄疸需另行评估，症状和肝功能异常会在分娩后4～6周恢复[14]。血清中的外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2和溶血磷脂酶D是区别ICP和其他皮肤瘙痒疾病或其他肝病的特异性诊断指标[15]。ICP主要的高危因素包括丙型肝炎、高龄妊娠、口服避孕药导致的肝内胆汁淤积史、个人或家族ICP史等。研究[16]表明，ICP的发生率与孕妇自身代谢异常或基础性疾病有关，尤其与血脂异常、糖耐量受损、非酒精性脂肪性肝病等呈正相关性。ICP患者表现为肝脏无特征性的器质性改变，可利用影像学检查排除肝胆系统的基础疾病。

ICP的主要病理学原因包括：(1)雌激素和孕激素的代谢物与ICP的形成有密切关系。口服避孕药导致的胆汁淤积与ICP的形成机制相似，妊娠期体内较高水平的雌激素，可通过阻断或减少胆汁酸的硫酸化和转运进而导致ICP。(2)遗传因素导致胆管和肝细胞膜的组成成分改变，进而影响胆管转运体的功能。关于ICP的遗传因素研究[17]已经报道了很多基因变异，主要包括ABCB11、ABCB4(MDR3)、ABCC2、ATP8B1、FXR的遗传变异和(或)杂合突变。MDR3的突变与胆汁中磷脂水平较低和胆汁胆固醇饱和指数较高有关；ABCB11基因编码的BSEP在胆汁成分转运过程中具有重要作用。研究[18]发现，在大多数已发生MDR3突变的ICP患者中GGT水平均较高；在GGT水平较低的ICP患者中存在BSEP突变的现象。因此，MDR3和BSEP的基因突变程度与ICP的严重程度密切相关。肝细胞内胆汁酸的稳态受NR1H4基因编码的法尼酯X受体的调节，而NR1H4基因变异是导致BSEP表达下调的原因[19]。近年研究[20]也表明，ICP与自身代谢异常有关，尤其是葡萄糖耐量受损和血脂异常。

表2 妊娠期肝病及其主要临床特征

ICP的临床管理：熊去氧胆酸是ICP的一线治疗用药，能够改善绝大多数患者的临床症状和实验室指标。S-腺苷蛋氨酸亦可缓解患者皮肤瘙痒症状、降低胆汁酸水平。利福平与熊去氧胆酸联合应用对非阻塞性胆汁淤积具有协同作用。炉甘石液、薄荷类、抗组胺药物可用于改善患者皮肤瘙痒症状。对有早产风险的患者，使用地塞米松促胎肺成熟。需警惕ICP患者发生突发的不可预测的胎死宫内的情况。ICP患者终止妊娠的时机需考虑孕周、病情严重程度及治疗效果等，遵循个体化评估的原则[21]。原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎属于基础性肝病，妊娠期间受雌激素水平升高会加重胆汁淤积症状，因此此类患者应提前制订妊娠计划。

1.3 伴肝功能紊乱的子痫前期 子痫前期是指妊娠20周后出现高血压(≥140/90 mm Hg)和蛋白尿(>300 mg/d)，或出现高血压并伴下列临床症状之一：血小板减少、肾功能损伤、肝功能受损、肺水肿或视物模糊。子痫前期/子痫是涉及多脏器损伤的疾病，主要特征为血管收缩异常、血管内皮功能障碍、代谢异常及炎症所导致的血管反应[22]。常见的临床症状包括头痛、恶心/呕吐、视物模糊等。血管痉挛引起全身性血管阻力增加、血管收缩，导致血压升高；血管内皮损伤引起血小板和纤维蛋白在血窦内的沉积，导致肝坏死或出血。子痫前期患者最常见的临床症状为肝功能异常，发生率约为20%～30%[5]。子痫前期的常见并发症为胎儿宫内生长受限、宫内窒息/死亡、胎盘早剥等。子痫前期的具体病因尚不明确，有研究[23]提示可能与血管生成有关。血管生成的标志物检测，如胎盘生长因子、可溶性内皮素、可溶性血管内皮生长因子受体等，可作为子痫前期的诊断指标。

子痫前期的临床管理：子痫前期的预测对早期的预防和治疗、降低母婴死亡率有重要意义。治疗原则主要为降压、解痉、镇静等。治疗目的为控制病情、延长孕周、尽可能保障母婴安全。适时终止妊娠是最有效的处理措施。子痫前期的肝损伤无需特殊治疗，可用于评估疾病的严重程度。

1.4 HELLP综合征 HELLP综合征的典型临床特征为溶血、肝酶升高、血小板减少，同时满足上述条件即可诊断。HELLP综合征的发生率约为1%，其中约20%的患者伴有严重的子痫前期症状。由于临床上部分HELLP患者可能血压正常且无蛋白尿症状，因此诊断时需警惕无子痫前期症状的患者发生HELLP综合征。HELLP综合征的主要高危因素包括肥胖、不孕不育治疗史、个人/家族HELLP史、子痫前期史，在具有上述危险因素者中的发生率为10%～20%。孕28～36周时，HELLP患者易出现较为明显的并发症，包括非结合性高胆红素血症、急性肾损伤、视网膜脱落、肺水肿、胎盘早剥、弥散性血管内凝血等；其他罕见的肝脏并发症为肝梗死、肝出血和肝破裂[24]。早产是其发病的最常见风险。目前，HELLP综合征的诊断标准见表3。HELLP综合征的具体病理学机制尚不明确，可能与胎盘血管异常发育和母体血管内皮细胞功能缺陷导致的各器官血液灌注不良有关，也可能与胎儿长链-3-羟酰基辅酶A脱氢酶(long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase, LCHAD)的缺乏有关[25]。HELLP综合征的临床管理：常规治疗方案为拉贝洛尔/肼屈嗪降压、硫酸镁预防子痫，必要时给予镇静药物。妊娠≥34周或胎肺已成熟、胎儿窘迫、先兆肝破裂及病情恶化者，应立即终止妊娠。病情稳定、妊娠<34周、胎肺不成熟及胎儿情况良好者，可延长48 h以完成糖皮质激素促胎肺成熟，然后终止妊娠。

1.5 妊娠期急性脂肪肝(AFLP) AFLP是一种罕见、发病原因未明、极具威胁性的妊娠期肝脏疾病，多发于妊娠后期，极少数出现在产后早期[26-27]。早期诊断并及时给予干预/治疗可明显改善AFLP患者妊娠结局[28]。临床症状的识别对AFLP的早期诊断具有指导意义。若满足Swansea标准[29](表4)中的6项及以上即可诊断，该标准的阳性预测准确率为85%，阴性预测准确率为100%。AFLP的具体病理学机制尚不明确。有研究[25]报道，AFLP与脂肪酸β氧化代谢的关键酶LCHAD功能缺陷、胎盘LCHAD蛋白及线粒体三功能蛋白缺乏或低表达、胎儿线粒体三功能蛋白缺乏或低表达有关。在LCHAD功能缺陷的妊娠患者中，AFLP的发生率约为79%。患其他妊娠相关疾病(如妊娠期剧吐或HELLP综合征)的母亲，其胎儿很少被发现LCHAD缺陷的问题。

AFLP的临床管理：目前尚无AFLP的有效治疗药物。一旦确诊，应尽快终止妊娠，加强支持治疗，维持内环境稳定。及时分娩是目前解除风险的最佳选择，一般在分娩后的1～2周内肝损伤会明显好转，且无后遗症。

2 妊娠期间偶发肝病和基础性肝病

在妊娠期间，肝脏受多重因素的影响会发生一系列适应性的生理性改变，而基础性肝病和非妊娠期肝病往往会加剧生理性改变的结果，因此在制订药物治疗方案时，需综合考虑疾病本身的特点、药物对胎儿的潜在影响等[5]。药物对胎儿的安全性评估可参考妊娠和哺乳期标签规则。

表3 HELLP综合征的诊断标准

表4 AFLP的Swansea诊断标准

2.1 急性病毒性肝炎——妊娠期间偶发肝病 急性病毒性肝炎的主要症状为头痛、恶心/呕吐。多数急性病毒性肝炎为亚临床型和(或)无黄疸型。常见的病毒并无明显的肝毒性且不能直接损伤肝细胞，导致肝细胞坏死的主要原因是病毒引起的体液免疫反应和细胞免疫反应[8]。丙型肝炎会增加患者发生ICP的风险；反之，ICP患者后期发生丙型肝炎的风险会增加[30]。妊娠期间发生急性戊型肝炎的病死率较高，妊娠后期约为20%～25%。妊娠期间的急性戊型肝炎与早产儿、低出生体重儿和围产期死亡风险增加有关。妊娠期间的病情加重与体内孕期激素水平和免疫系统的改变密切相关。急性戊型肝炎的发生与妊娠期间的孕激素受体减少或亚甲基四氢叶酸还原酶基因的突变有关[31]。甲型肝炎通常是自限性的，发病率和垂直传播风险低，目前的妊娠期数据较少。妊娠晚期的孕妇比普通人更易感染单纯疱疹病毒，发病率约为2%，但发生暴发性肝功能衰竭的风险却为40%[32]。单纯疱疹病毒性肝炎一般是无黄疸型肝炎，可能伴较严重的肝功能紊乱。目前研究[33]表明，阿昔洛韦对疱疹病毒感染引起的肝炎治疗效果较好。

2.2 Budd-Chiari综合征(BCS) ——妊娠期间偶发肝病 BCS是肝静脉的流出受阻引起的一种罕见的、危及生命的疾病。BCS病例中约有20%的患者与近期口服避孕药、妊娠、分娩有关。部分患者的妊娠会导致血栓前状态的形成，其中蛋白S浓度降低可能是BCS发生率增加的原因之一。妊娠期间激素水平的改变是BCS病情恶化的风险因素。BCS主要的临床症状是发热、右上腹疼痛、迅速出现大量腹腔积液、黄疸、肝区触痛、少尿等[34]。

2.3 慢性病毒性肝炎——基础性肝病 乙型肝炎是目前我国最常见的慢性病毒性肝病，是产前筛查的必选项。接种疫苗是预防乙型肝炎最有效的措施，孕期接种也是安全的。垂直传播是乙型肝炎最常见也是最主要的传播方式，分娩方式与传播的风险无关。目前，预防垂直传播最有效的方式是对感染高风险的新生儿在出生后的12 h内给予乙型肝炎免疫球蛋白以阻断母婴传播后，接种乙型肝炎疫苗获得被动免疫。在妊娠期间，对HBsAg阳性者需进一步检测HBV DNA；若孕中后期HBV核酸载量>200 000 IU/ml，则建议在第24～28周开始抗病毒治疗[35]。考虑到母乳喂养对母亲和婴儿的受益，应鼓励患乙型肝炎的妇女进行母乳喂养，且不应禁止在接受抗病毒治疗期间的妇女进行母乳喂养[36]。在常用的抗病毒药物中，替比夫定和替诺福韦是妊娠后期优先选用的，相比于恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦对胎儿的影响更小、不良反应更少、安全性更高[4]。妊娠期间的丙型肝炎发病率较低，病情相对稳定且垂直传播的风险低，目前相关数据较少。肝腺瘤患者在妊娠期间易受雌激素水平影响导致病情恶化，因此，在病情未控制的情况下不建议妊娠[37]。

2.4 肝硬化和门静脉高压 因受激素水平和物质能量代谢水平变化的影响，肝硬化患者可能会出现排卵障碍导致不孕的临床症状。妊娠结局与肝病严重程度相关，与病因无关。妊娠期肝硬化患者的常见并发症是静脉曲张出血，主要发生在妊娠中、晚期，且需要面临肝脏代谢性失偿、肝性脑病和门静脉高压加重的风险等。因此，为了降低妊娠期风险，患者应在计划怀孕前接受专业的产前咨询、针对性的治疗或制订科学合理的妊娠期诊疗计划。如果妊娠过程中出现静脉曲张，可优先选用β受体阻滞剂和(或)血管结扎术、避免选用抗利尿激素进行治疗[38]。

2.5 Wilson病——基础性肝病 Wilson病是一种较少见的常染色体隐性遗传的铜代谢疾病，发病原因为铜运基因ATP7B突变。胆道内的铜排泄障碍会引起铜在大脑、肝脏等组织中蓄积产生氧化应激反应而导致相应的临床症状出现。对肝脏的影响，常见临床表现为ALT/AST水平升高、ALP水平降低、高胆红素血症、溶血性贫血等。患Wilson病的妊娠期妇女，其血浆铜蓝蛋白水平明显降低、尿铜水平显著升高，如果未及时纠正，可能会加剧临床症状发作。妊娠期Wilson病的治疗应尽可能的使用小剂量青霉胺、曲恩汀、锌剂，以降低对胎儿造成伤害的风险[39]。

2.6 自身免疫性肝病——基础性肝病 自身免疫性肝病患者是可以顺利完成妊娠的，但需警惕妊娠期间的病情恶化风险，需要密切监测病情变化、坚持使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗，制订科学合理的监测和治疗方案。硫唑嘌呤是妊娠期和哺乳期相对安全的免疫抑制药物。虽然硫唑嘌呤在动物试验中有致畸性，但未见对人类致畸的报道。妊娠期应使用最小有效剂量硫唑嘌呤，以减少对胎儿的副作用，其对胎儿潜在的影响有淋巴细胞减少、骨髓抑制、胸腺发育不良，但均不会产生长期影响[40]。

2.7 肝移植——基础性肝病 肝移植术后的患者在1年内可恢复生育能力，但考虑到可能的排异风险，不建议在术后1年内怀孕。妊娠前做好详细的规划并选择合理有效的免疫抑制剂是妊娠成功的关键。有研究[41]报道，生育年龄段的妇女在接受肝移植术后，可成功完成妊娠和分娩，且预后良好，但早产、低出生体重儿、子痫前期的风险增加。妊娠前的肾功能状况可以预测妊娠结局[42]。他克莫司是首选的免疫抑制剂，环孢素、硫唑嘌呤、强的松可作为替代选择，应避免使用有致畸性的麦考酚酸盐[43]。

3 小结

妊娠期肝病患者应得到专业的临床干预，做到“早发现并及时干预”，避免不良妊娠结局。妊娠期间肝功能的生理性改变会增加肝脏疾病的早期诊断难度。应加强基础性肝病的妊娠患者门诊管理，即在初始选择治疗药物时应权衡有效性、孕期可行性、最小有效剂量等。基础性肝病患者需警惕受妊娠进程影响病情加重的风险，应提前制订药物治疗预案。妊娠期特有肝病如ICP、AFLP等和非妊娠期特有肝病如急性病毒性肝炎、自身免疫性肝病等均会增加母婴不良结局的风险，因此临床应进一步加强对该类患者的门诊/住院管理。