中国部分地区非酒精性脂肪肝病的流行情况

吴挺丰， 廖献花， 钟碧慧

中山大学第一附属医院 消化内科， 广州 510000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外由酒精和其他对肝脏有明确损害致病因素所引起的，以脂肪在肝细胞内过度沉积为主要病变特征的临床病理综合征[1]。近10年间，NAFLD的患病率逐年升高，迄今为止已经取代病毒性肝炎成为全球最常见的慢性肝病[2]。2018年的一项全球统计[3]显示，NAFLD的患病率约为25%，其中亚洲地区的患病率高达27.37%。根据既往NAFLD的危险因素数据进一步对中国、法国、德国、意大利、日本、西班牙、英国和美国在内8个国家的NAFLD未来流行趋势进行数学建模推算，预计到2030年，全球脂肪肝人数将较前继续增加30%，脂肪性肝炎增长15%～56%[4]。NAFLD引起的终末期肝病也将倍增。NAFLD不仅表现为肝脏炎症损伤，同时也导致2型糖尿病、心脑血管疾病、痛风等系列严重疾病的发生[5]。此外，有研究[6-7]认为，代谢性疾病反过来也促进了NAFLD和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的进展，增加了肝纤维化与肝癌的风险。本文将对我国NAFLD流行概况进行总结，为进一步的研究调查提供理论依据。

1 NAFLD的流行情况

迄今为止，国内尚未有关于NAFLD流行病学调查的全国性研究数据，但部分地区已开展了基于人口学较大样本量的患病率调查(表1)。范建高团队[8]于2003年对在上海市仁济医院进行常规体检的行政管理人员进行抽样调查，通过腹部超声诊断NAFLD，发现其患病率为19.21%(611/3175)。该项调查是我国国内较早开展的关于NAFLD的大样本患病率研究，为后续的关于NAFLD的流行病学调查及研究提供了理论基础，但因其并非基于人口分布开展，抽样地点少且抽样对象结构单一固定，存在较大的选择偏倚，并不能很好代表上海市人群的NAFLD患病情况。Zhou等[9]于2007年在广东省进行了基于人口分布的NAFLD流行情况的研究，通过分层整群随机抽样选取6个地区进行调查，使用普通超声作为诊断方法对4365人进行筛查，研究结果显示NAFLD患病率为16.5%(525/3164)，且城镇人群患病率明显高于乡村人群(20.3% vs 11.1%，P<0.001)。该研究为基于人口的大样本随机抽样调查，同时调研时的反馈率高，故降低了选择偏倚及受试者偏倚，能够较好地反映出当时广东省成年人群的NAFLD患病情况。同年，延华等[10]在陕西、甘肃省也开展了基于超声筛查脂肪肝的整群抽样调查，其抽样对象NAFLD患病率为12.6%(189/1500)。该调查样本量相对较少，存在一定选择偏倚，但因其为基于人口分布的抽样调查，仍能在一定程度上反映出我国中部内陆地区的人群NAFLD患病情况。石晓东等[11]在2007年吉林省德惠市进行的分层整群调查，显示抽样人群NAFLD的患病率为15.50%(936/6043)。该调查通过选取某个人口分布和经济结构与该地区相类似的城市作为研究地点，以此反映该地区人群疾病的流行情况。2008年成都的一项针对高校教职工的抽样调查[12]中，NAFLD的患病率仅为10.3%(968/9378)，远低于前述的基于人口分布情况调查结果，考虑NAFLD的罹患与职业有关，可能是由于不同职业人群生活方式差异引起。2013年北京的一项调查[14]采用分层抽样联合超声检测所得的NAFLD患病率为31.0%。2013年对以上海为中心的周边地区应用超声筛查NAFLD的研究[15]显示患病率为43.3%。从上述流行病学调查研究中可见，与沿海地区的广东省、上海市相比，位于内陆地区的陕西、甘肃两省及位于东北地区的吉林省NAFLD患病率较低，同时北京市NAFLD患病率也高于内陆地区，提示NAFLD患病情况与经济发展相关，经济发达地区、人群患病率更高。且随着研究发表年份推移，数据分析结果显示NAFLD的患病率不断增高，以上海市为例，2003年-2013年NAFLD患病率上升超过20%。Liao等[16]于2012年在广州地区开展体检人群超声诊断NAFLD患病率为26%，高于既往研究[9]。而在2014年的一项关于我国国内NAFLD患病情况的Meta分析[17]，总结了不同地区、年份的NAFLD患病率情况，同样发现全国总体的NAFLD患病率呈逐年上升的趋势。

表1 国内基于人口学的NAFLD的患病率调查

注：1H-MRS，质子磁共振波谱。

根据2000年以来的流行病学研究，国内成年人群NAFLD患病诊断筛查方式仍以超声为主，但超声检查准确度易受到操作者水平影响，且对轻度的脂肪肝敏感度较低。目前诊断金标准仍为肝穿刺活组织检查[18-19]，但因其有创性及高成本，并不适用于健康人群疾病的筛查。近年来，FribroScan[20]、1H-MRS等技术逐渐成熟，为NAFLD的诊断筛查提供了一种新的可能[21]。Wong等[13]于2010年在香港地区进行的基于1H-MRS为脂肪肝诊断方法的调查中，抽样人群NAFLD患病率为27.3% (264/922)，远高于大陆地区。一方面，这与香港地区经济水平更为发达，居民生活习惯更接近西方社会生活习惯有关。另一方面考虑1H-MRS较普通超声对脂肪肝诊断准确度更高，能够从人群中更加有效地检出脂肪肝患者。但目前1H-MRS检测费用昂贵，开展成本高，对于一般人群而言接受度较低，并不适用于大规模的脂肪肝筛查。而FibroScan的相关研究在国内报道较少。2016年，徐亮等[22]对427例不同类型肝病患者进行FibroScan的受控衰减参数(control attenuation parameter, CAP)诊断效能研究，以肝组织学活检为诊断标准，发现以CAP为230 dB/m作为诊断界值时，受试者工作特征曲线下面积为0.803，提示FibroScan对脂肪肝检出具有可靠性。但该研究对象为非健康人群且样本量较少，故FibroScan作为NAFLD筛查手段的可行性，仍需要进一步研究明确。

总体而言，国内关于NAFLD的患病情况研究，目前仍以腹部超声作为主要筛查手段，且缺乏大范围大样本量并基于人口学的流行病学调查。虽然国内人群NAFLD患病率的日益升高，但大众对NAFLD的认识仍然不足，防治意识依然薄弱，因此未来有必要进行涵盖更大地域的系统的高质量流行病学调查，以提供更详尽、更具说服力的数据来明确NAFLD的流行现状及社会负担，更深入了解NAFLD的危害。同时，发掘新的更准确、更便捷的NAFLD筛查手段也十分重要。

2 NAFLD的新发状况

近年来，国内对NAFLD的新发状况已有研究报道。范建高等[23]对上海市人群研究报道的NAFLD发病情况中，观察及随访5402人(4633人为男性，平均年龄37岁)共2年，期间出现新发NAFLD的人数为327例(6.1%)。基线BMI对NAFLD发病率有显著的影响，BMI正常者NAFLD发病率为1.4%，超重者为6.4%，肥胖者为16.8%，严重肥胖者为24.5%。而在Zhou等[24]研究中，同样基于超声诊断，对广东省的507人进行为期4年的随访与观察，NAFLD总发病率为36.5%(185/507)，年均发病率为9.1%。Lu等[25]报道的基于超声诊断的8年队列观察在浙江省的1948例受试者中出现新发脂肪肝的患者共691例，总发病率为35.5%，年均发病率为4.4%。在Wong等[26]报道基于1H-MRS诊断的香港地区的565例受试者中，经过3～5年的观察，NAFLD总发病率为13.8%(78/565)，年均发病率为3.4%。可见，目前国内在NAFLD发病率的调查仍主要集中在东、南部沿海地区，年均发病率差距不显著，考虑为沿海地区经济发展情况与人口生活习惯与发达国家相近，其年均发病率已与部分西方发达国家相近，需要引起重视。而我国由于经济持续飞速发展，城镇化不断推进，预测NAFLD疾病负担也将增速。因此，为了降低NAFLD发病风险，普及对人群尤其高发区的人群进行NAFLD的宣教和防治刻不容缓。

3 NAFLD与代谢异常疾病

NAFLD的出现不仅意味着患者肝脏细胞脂肪变及炎性损伤，还提示着全身代谢出现紊乱。过去已有研究[27]表明，NAFLD是代谢综合征的一种表现形式，而本身已有代谢性疾病的患者，NAFLD患病率也常高于正常人群。2009年的一项研究[28]中纳入了560例糖尿病患者，其中NAFLD患病率高达75.18%。该研究中的糖尿病合并NAFLD患者，其BMI、腰臀比、ALT、甘油三酯、低密度脂蛋白水平均高于未合并NAFLD的糖尿病患者，且心血管疾病患病率更高。在2016年广东省珠江医院糖尿病患者的调查[29]中，NAFLD患病率为45.4%，而其中肥胖人群(BMI>28 kg/m2)NAFLD患病率更高。同时，血脂异常、BMI、空腹2 h血糖异常是NAFLD患病的独立危险因素。而在过去的关注于健康人群的NAFLD流行病学调查[11-14]中，BMI、腰臀比、甘油三酯水平及血压均为NAFLD患病的危险因素，同时在存在高血压、糖尿病、肥胖等基础疾病的情况下，NAFLD患病率显著高于无合并基础疾病人群。从上述研究中可见，NAFLD并非是一种独立的疾病，而是常常与代谢紊乱并存；且当合并有其他基础代谢疾病时，NAFLD患病率明显高于无合并代谢疾病的情况，合并代谢性疾病越多，NAFLD患病率越高且肝脏炎性损伤越明显。

肥胖人群(BMI>28 kg/m2)曾被认为是NAFLD患病的高发人群，因该类人群代谢性疾病患病率及发病风险均高于其他人群[30]，其中BMI是NAFLD患病的主要危险因素。但近年来，随着NAFLD在人群中患病率的不断提高，非肥胖人群中(BMI≤28 kg/m2)NAFLD的患病率也随之上升，甚至在BMI正常的人群中，NAFLD患病率也都超过20%[29]。因此，对于非肥胖人群NAFLD的患病情况，国内也出现了相关研究。2009年台湾青少年人群的研究[31]中发现，超重人群(24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2)NAFLD患病率为50.5%，血清甘油三酯、ALT水平升高和胰岛素抵抗是非肥胖人群发生NAFLD的危险因素。范建高等[23]于2010年发表的队列研究中表明，年龄、BMI水平、高血压、混合型高脂血症是非肥胖人群基线情况NAFLD患病的危险因素。该研究在对非肥胖人群的随访期间还发现，体质量及血清甘油三酯水平增加则是NAFLD发病的重要危险因素。而在最近的一项对于1509例NAFLD患者的研究[32]中发现，BMI<24 kg/m2及超重人群中，腹围为NALFD患病的重要危险因素，且能够一定程度反映预测肝脏脂肪变严重程度。总体而言，非肥胖NAFLD的危险因素与肥胖NAFLD相似，包括BMI、腰围、甘油三酯、空腹血糖、ALT、尿酸及胰岛素抵抗等，除此之外，非肥胖NALFD的危险因素还包括脂代谢基因多态性、饮食习惯及体质量的增加等。

4 NAFLD合并HBV感染

在我国，HBV感染十分常见，而随着NAFLD患病率的升高，HBV感染者合并NAFLD的情况也越来越多见。2019年广东的一项研究[33]显示接受抗HBV治疗的慢性乙型肝炎患者中NAFLD患病率为24.1%。2014年顺德的一项纳入了3212例HBV感染者的研究[34]中，17.3%的患者出现NAFLD。2013年台湾的一项以超声诊断NAFLD的大样本研究[35]中，HBV感染者NAFLD的患病率显著低于无HBV感染对照人群(38.9% vs 43.9%，P<0.001)。2012年香港地区以1H-MRS检查诊断脂肪肝的研究[36]中，HBV感染者NAFLD患病率仅为13.5%，显著低于非HBV感染者的患病率(28.3%)。上述研究显示，我国近10年来各地HBV感染率及合并NAFLD的比率差异较大，有些差距甚至超过20%，提示HBV感染合并NAFLD可能受到不同地区间饮食生活及HBV感染率等情况的影响。2017年的一项Meta分析[37]显示，NAFLD在HBV感染者中的发病风险显著低于无HBV感染对照人群(总OR值 =0.71，95%可信区间：0.53～0.90)，但目前HBV感染对NAFLD发病的影响机制尚不明确。而2008年北京的一项以肝组织学活检为NAFLD诊断标准的研究[38]中却得出相反的结果，在HBV感染者中，NAFLD患病率高达26.8%。这可能由于该项研究将脂肪肝诊断标准定义为肝活检组织检查中≥1%的肝细胞出现脂肪变，导致对脂肪肝的定义范围比常规的脂肪肝诊断标准(>5%的肝细胞出现脂肪变)更大，从而引起患病率的数据较高。

5 小结

目前的调查数据显示，我国人群NAFLD患病率逐年上升，每年NAFLD的新发人数比例约为4%[23-26]，提示未来NAFLD所带来的疾病预防与治疗负担将不断加重。不同地区人群患病率有显著差异，经济发达的东、南部地区患病率高于中、西部内陆地区，且生活方式的区别也是引起患病率差异的重要原因。其中非肥胖NAFLD也有一定的患病率，已经引起临床医生的重视。总体而言，非肥胖NAFLD的危险因素与肥胖NAFLD相似，包括BMI、腰围、甘油三酯、空腹血糖、ALT、尿酸及胰岛素抵抗等。NAFLD常常合并多种代谢紊乱，我国已经成立多个脂肪肝诊治中心，强调多学科合作和诊治，对NAFLD进行综合治疗。目前，我国仍然需要更严谨、更大样本的大范围流行病学调查来明确NAFLD的患病因素，以及进一步加大对NAFLD诊治和预防的宣传力度。