特利加压素联合生长抑素治疗肝硬化食管胃静脉曲张出血的效果分析

李晓路， 丁惠国， 曾阿娟， 吕新月， 李 磊

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病消化中心， 北京 100069

食管胃静脉曲张出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)是肝硬化的一种致死性并发症，尤其是对于已经出现临床失代偿(如腹水、肝性脑病、既往出血或黄疸)的患者而言。由于门静脉高压是发生EVB的主要原因，因此早期应用降门静脉压药物是国内外指南[1-2]均推荐的一线治疗方案。目前，常用的降门静脉压药物包括血管加压素及其类似物(特利加压素)、十四肽生长抑素及其类似物(奥曲肽)。既往国外主要对特利加压素、生长抑素、奥曲肽3种药物之间疗效的可比性进行了探索，而关于特利加压素联合生长抑素的疗效是否优于单药的研究较为缺乏。国内有学者[3-4]进行了相关研究，但主要观察了药物的止血效果，而对患者迟发性再出血、半年或1年病死率等预后情况的影响尚不明确。既往研究[5]表明，特利加压素不仅可以通过降门静脉压发挥治疗食管胃静脉曲张出血的作用，还可以通过收缩显著扩张的内脏动脉改善全身血液循环、增加肾血流量从而可以提高肾小球滤过率，改善肾功能。消化道出血是肝硬化患者并发急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的诱因之一，特利加压素能否改善消化道出血后AKI的相关研究尚缺乏。本研究观察了特利加压素联合生长抑素治疗肝硬化EVB的止血效果、预后情况及AKI改善情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年9月-2019年2月在首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心住院治疗的肝硬化EVB患者。纳入标准：(1)年龄18～65岁；(2)明确诊断为肝硬化的患者(根据门静脉高压症临床表现、相关影像学表现或肝活检结果)；(3)符合《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南 (2016年版) 》[1]中肝硬化EVB诊断标准。排除标准：(1)合并其他系统严重疾病如心、脑血管疾病、血液系统疾病等；(2)发病前2周内曾行内镜下静脉曲张治疗；(3)晚期肝癌侵犯到门静脉或全身多发转移；(4)孕期或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 所有肝硬化EVB患者入院后均接受禁食禁水，吸氧，绝对卧床休息，抑酸，预防肝性脑病，维持水、电解质平衡，输注红细胞及补液等综合措施治疗。在此基础上，单用生长抑素或单用特利加压素治疗的患者作为对照组；联合应用生长抑素和特利加压素治疗的患者作为观察组。3组均维持治疗至消化道出血停止后1～2 d。

1.3 随访方法 所有患者以入院治疗为起点，记录患者的一般情况、止血时间、是否并发AKI及肾功能变化情况，之后每个月随访1次，记录患者再出血情况及生存状况。判断出血停止的标准：(1)停止呕血及排黑便；(2)生命体征稳定；(3)血液检查RBC、Hb、红细胞压积稳定。随访期间，出现呕血或排黑便者为消化道再出血。早期再出血定义为：止血成功后72 h～6周内再出血，迟发性再出血定义为6周后的再出血。AKI的诊断标准为：根据2015年国际腹水俱乐部[6]修订的AKI诊断标准，即入院48 h内血肌酐(Scr)较基线升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)，或7 d之内Scr较已有或推断的基线值升高≥50%。出院前Scr恢复正常被认为是AKI改善。随访终点为：(1)满半年；(2)死亡。

1.4 观察指标 比较3组患者的24 h止血成功率、止血时间、早期再出血率、迟发性再出血率、并发AKI治疗改善率及半年累积生存率。

1.5 伦理学审查 本研究方案经由首都医科大学附属北京佑安医院伦理委员会批准(批号：京佑科伦字〔2018〕015号)，免患者知情同意。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入肝硬化EVB患者73例，其中男49例，女24例，平均(51.1±9.3)岁。单用生长抑素治疗43例，单用特利加压素治疗8例，特利加压素联合生长抑素治疗22例。3组患者相关指标差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.2 止血效果 3组患者的24 h止血成功率、止血时间差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

2.3 预后情况 患者随访情况见图1。3组患者的早期再出血率、迟发性再出血率差异均无统计学意义(P值均>0.05)。联合治疗组并发AKI 3例，治疗后改善3例，改善率100%；生长抑素组并发AKI 4例，治疗后改善2例，改善率50%；特利加压素组无并发AKI的患者。联合治疗组与生长抑素组并发AKI的治疗改善率比较差异无统计学意义(P=0.429)。3组患者半年累积生存率差异无统计学意义(部分分布风险比=1.40, 95%可信区间: 0.60～3.27,P=0.436)(图2)。

表1 3组患者一般资料比较

表2 3组止血效果及预后情况的比较

3 讨论

急性静脉曲张出血是肝硬化患者死亡的主要原因之一，既往报道[7]6周病死率约为15%～20%。EVB的高病死率主要与初始止血失败或早期再出血密切相关，有文献[8]报道早期再出血的发生率在前6周内为30%～40%。早期再出血是静脉曲张出血死亡的强有力预测因子，因此，控制活动性出血和预防早期再出血是治疗肝硬化EVB的主要目标。血管活性药物可以降低门静脉压力，从而降低曲张静脉的压力，更好地控制出血。目前，国内外肝硬化EVB的诊疗指南[1-2]均推荐早期应用降门静脉压药物，包括血管加压素及其类似物(特利加压素)、十四肽生长抑素及其类似物(奥曲肽)，并推荐药物联合内镜治疗作为EVB的标准治疗。关于不同类型血管活性药物的临床疗效比较，国外进行了大量研究。Pedretti等[9]的一项随机、单盲、对照试验比较了奥曲肽和特利加压素的临床疗效，结果表明，2组24 h控制出血率(76.6% vs 53.3%，P>0.05)、总体病死率(10% vs 13.3%，P>0.05)相似。本研究中，特利加压素组24 h止血成功率(37.5%)略低于上述研究，可能与本研究特利加压素组患者出血更重、凝血功能更差有关。Hung等[10]研究比较了硬化剂注射治疗分别联合特利加压素、生长抑素治疗肝硬化胃底静脉曲张破裂出血30 d的总病死率，结果无明显差异(13.3%vs 12.9%，P=0.672)。Seo等[11]的一项多中心、前瞻性、开放性的随机试验比较了EVB患者内镜治疗与特利加压素、生长抑素、奥曲肽相结合的效果，结果显示，3组的5 d治疗成功率、再出血率、病死率均无明显差异。以上研究支持3种常用的血管活性药物治疗急性静脉曲张出血具有等效性。但最近的一项Meta分析[12]认为，特利加压素可能是控制静脉曲张出血的最佳血管活性药物。本研究中，特利加压素与生长抑素的疗效无明显差异，与既往研究结果一致。但国外缺乏关于特利加压素联合生长抑素治疗EVB的相关研究，本研究比较了特利加压素联合生长抑素与单用生长抑素、单用特利加压素治疗EVB的24 h止血成功率、止血时间、早期再出血率、迟发性再出血率及半年累计生存率，结果无显著差异，提示3种治疗方案的止血效果及对患者预后的影响相似，特利加压素联合生长抑素后与单用两种药物相比并未显著增加疗效。

图13组患者随访情况

急性静脉曲张出血复发率高，存活的急性静脉曲张出血患者在出院前应接受治疗以防止再出血。非选择性β受体阻滞剂或内镜治疗或二者联合是目前指南[1-2]推荐且临床上最常见的内科二级预防手段。由于部分患者不能耐受内镜治疗或其他原因，本研究未能实现所有患者均进行内镜治疗。非选择性β受体阻滞剂的使用本身存在许多禁忌证，如房室传导阻滞、严重心动过缓、严重低血压等，这些在肝硬化EVB患者中是常见的，且非选择性β受体阻滞剂存在一些不良反应，如头晕、头痛、呼吸困难等，部分患者不能耐受，本研究中少数无禁忌证且可以耐受非选择性β受体阻滞剂的患者均口服β受体阻滞剂进行了二级预防。各组间行内镜治疗及口服非选择性β受体阻滞剂情况无明显差异。

EVB是导致失代偿期肝硬化患者AKI的诱因之一，AKI可明显增加肝硬化患者的病死率，其3个月病死率达36.0%～71.5%[13-16]，而急性期后的病死率大幅下降[17]。因此，AKI可以作为肝硬化患者短期预后的重要预测因子[18-20]。特利加压素不仅可以作用于内脏血管平滑肌V1受体，选择性收缩内脏血管，降低门静脉血流量及压力，从而起到控制静脉曲张出血的作用[21]。此外，还可以通过收缩显著扩张的内脏动脉改善全身血液循环，使内源性血管收缩系统(交感神经系统及肾-血管紧张素-醛固酮系统)失活，从而增加肾血流量和肾小球滤过率，改善肾功能[5]。有研究[22]表明，特利加压素在治疗慢性肝衰竭患者AKI方面优于去甲肾上腺素。针对特利加压素能否改善肝硬化EVB患者AKI，本研究也进行了探索。本研究中，单用特利加压素组无发生AKI的患者，故未能观察到单用特利加压素患者AKI的改善情况。联合治疗组与生长抑素组患者并发AKI的治疗改善率无统计学差异，但与单用生长抑素相比，特利加压素联合生长抑素治疗的患者AKI治疗改善率具有潜在上升趋势，提示有肾损伤的肝硬化EVB患者使用特利加压素治疗可能存在潜在获益。

综上所述，特利加压素联合生长抑素与单用生长抑素、单用特利加压素治疗EVB的效果相似，存在肾损伤的肝硬化EVB患者使用特利加压素治疗可能存在潜在获益。由于本研究为回顾性研究，样本量较少，随访时间较短，因此，仍需要大样本随机对照研究来验证上述结论，关于特利加压素对肝硬化EVB患者的AKI改善情况也需要进一步探讨。