合并HBV感染的妊娠期糖尿病患者并发症和妊娠结局的影响因素及抗病毒治疗对孕期病情活动患者妊娠结局的影响▲

裴巧丽 王 敏 张小菜 李文婷 袁宁霞 徐 珊

(陕西中医药大学第二附属医院产科，陕西省咸阳市 712000，电子邮箱：176770565@qq.com)

HBV感染是引起乙型肝炎的主要原因，目前已经成为全球公共卫生问题。我国是一个乙肝大国，据报道，美国育龄女性的HBV感染率仅为0.4%，但我国高达2%～8%[1-2]。HBV感染导致的慢性肝炎是引起肝脏功能损害的重要原因，而肝脏是分泌胆汁、储存糖原的主要场所，对维持血糖的稳定具有重要作用。妊娠期间母体激素水平和免疫状态的改变会影响HBV感染状态，从而可能影响肝功能，加重糖代谢紊乱，影响妊娠过程[3]。但既往关于HBV的研究多针对正常人群，目前对于HBV感染与妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的关系以及HBV感染孕妇是否应该进行抗病毒治疗尚缺乏统一意见。虽然随着乙肝疫苗的广泛应用，母婴HBV垂直传播已经得到有效控制，但是仍缺乏HBV感染对妊娠结局影响的系统研究。本研究探讨HBV感染合并GDM患者妊娠结局的影响因素，以及抗病毒治疗对妊娠结局的影响，为HBV感染合并GDM患者的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年6月至2018年6月在我院建档并住院分娩的350例合并HBV感染的GDM患者作为研究对象。纳入标准：(1)HBV感染符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》中的相关标准[4]；(2)GDM的诊断符合《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》的标准[5]；(3)单胎妊娠；(4)获得患者及家属知情同意。排除标准：(1)病例资料不完整的患者；(2)合并其他病毒感染的患者；(3)肝硬化、肝癌患者；(4)多胎妊娠患者；(5)其他原因导致肝功能损伤的患者；(6)孕前糖尿病患者。根据肝功能是否正常分为肝功能正常的HBV感染组236例和乙肝组114例。并纳入同期在我院建档分娩的100例单纯GDM患者为GDM组。3组患者的年龄、孕次、产次、流产史、体质指数等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。入院时HBeAg阳性129例，将其中在后续检测中发现肝功能持续异常而于妊娠后期接受拉米夫定(100 mg/d)抗病毒治疗的71例患者(所有HBeAg阳性且肝功能异常者)作为抗病毒治疗组，其余妊娠32周前仅接受保肝治疗的58例患者作为保肝治疗组。抗病毒治疗组和保肝治疗组患者的年龄、入院时ALT、AST、总胆红素、总胆汁酸及HBV-DNA载量比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表2。

表1 乙肝组、HBV感染组、GDM组患者的一般资料比较

表2 抗病毒治疗组和保肝治疗组的一般资料比较(x±s)

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法：所有患者妊娠期间采用口服降糖药二甲双胍或注射胰岛素控制血糖至正常水平。保肝治疗组的58例患者仅接受保肝护肝、利尿、降酶、退黄和调节免疫等常规治疗；抗病毒治疗组的71例患者在保肝治疗组的治疗基础上，于妊娠后期接受口服拉米夫定抗病毒治疗，1次/d，100 mg/次，服用至肝功能转正常或分娩后6周。

1.2.2 观察指标：(1)收集所有研究对象的一般资料，包括年龄、产前体质指数、孕次、产次。(2)测定入院时及分娩前的ALT(正常值为0～40 U/L)、AST(正常值为29～35 U/L)、总胆红素(正常值为3.4～20.5 μmol/L)、总胆汁酸(正常值为0.1～10.0 μmol/L)评价肝功能，以上指标超过正常范围上限为阳性，肝功能恢复率=肝功能正常例数/总例数×100%。(3)测定入院时的血清HBeAg。(4)于分娩前采用聚合酶链式反应检测血清HBV-DNA载量，HBV-DNA转阴率=HBV-DNA阴性例数/总例数×100%。(5)比较两组并发症及不良妊娠结局发生情况，其中并发症包括妊娠高血压、妊娠肝内胆汁淤积症、产后出血，不良妊娠结局包括自然流产或人工流产、早产、胎儿宫内窘迫、巨大儿、低出生体重儿、新生儿窒息。其中妊娠高血压定义：孕妇在未孕前或妊娠20周前血压正常，而至妊娠20周后血压开始升高至140/90 mmHg，或收缩压超过原基础血压30 mmHg，舒张压超过原基础血压15 mmHg；妊娠肝内胆汁淤积症定义：在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的症状、肝功能异常、伴有轻度黄疸，一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常，黄疸亦自行消退；产后出血定义：胎儿娩出后24 h内出血量超过500 mL；胎儿宫内窘迫定义：胎心率或胎心监护异常，胎动减少或消失，胎儿生长受限，根据胎心监护、胎动计数胎儿头皮气血分析和胎儿生物物理评分评定；新生儿窒息定义：生后1 min内无自主呼吸或未能建立规律呼吸，出现低氧血症、高碳酸血症和酸中毒，结合Apgar评分法来确定新生儿窒息。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用方差分析或t或t′检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验；采用Logistic回归模型分析影响妊娠结局的危险因素。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 乙肝组、HBV感染组、GDM组入院时肝功能指标比较 乙肝组、HBV感染组、GDM组患者的ALT、AST、总胆红素、总胆汁酸水平和HBeAg阳性率依次降低(均P<0.05)。见表3。

表3 3组患者的肝功能指标比较

注：与GDM组比较，#P<0.05；与HBV感染组比较，*P<0.05。

2.2 乙肝组、HBV感染组、GDM组的并发症及不良妊娠结局发生情况比较 乙肝组、HBV感染组、GDM组患者妊娠高血压、流产、早产、巨大儿、新生儿窒息、低出生体质量儿发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)；3组患者妊娠肝内胆汁淤积症、产后出血、胎儿宫内窘迫发生率差异均有统计学意义，其中乙肝组均高于其他两组(均P<0.05)。见表4。

表4 3组并发症及不良妊娠结局发生情况比较[n(%)]

注：与GDM组比较，#P<0.05；与HBV感染组比较，*P<0.05。

2.3 抗病毒治疗与保肝治疗病情活动患者的肝功能恢复和HBV-DNA转阴率及妊娠结局的对比 抗病毒治疗组有62例(87.32%)患者分娩前肝功能恢复正常，42例(59.15%)患者HBV-DNA转阴；保肝治疗组经保肝治疗后有12例(20.69%)患者持续肝功能异常并且HBV-DNA持续升高，于妊娠32周开始采用拉夫米定100 mg/d 抗病毒治疗，分娩前有10例(17.24%)患者肝功能恢复正常，7例(12.06%)患者HBV-DNA转阴。抗病毒治疗组发生并发症或不良妊娠结局8例(11.27%)，其中发生胎儿宫内窘迫4例，妊娠肝内胆汁淤积症3例，产后出血1例，未发生自然或人工流产；保肝治疗组发生不良妊娠结局35例(60.34%)，其中发生自然流产3例，因肝功能异常自愿行人工流产终止妊娠2例，发生胎儿宫内窘迫15例，妊娠肝内胆汁淤积症12例，产后出血3例。两组患者治疗期间均未发生其他严重不良反应。抗病毒治疗组患者的肝功能恢复率和HBV-DNA转阴率均高于保肝治疗组(χ2=63.582，P<0.001；χ2=30.051，P<0.001)，并发症/不良妊娠结局发生率低于保肝治疗组(χ2=34.599，P<0.001)。

2.4 影响合并HBV感染的GDM患者并发症或不良妊娠结局发生的多因素Logistic回归分析 以合并HBV感染的GDM患者发生任一并发症或不良结局为因变量(发生=1，未发生=0)，以可能影响并发症和不良结局发生的因素年龄、孕次、产次，入院时的ALT、AST、总胆红素、总胆汁酸、HBeAg，以及产前体质指数、流产史、孕晚期抗病毒治疗为自变量，进行多因素非条件Logistic回归分析，变量赋值情况见表5。结果显示，ALT>40 U/L、AST>35 U/L、总胆红素>20.5 μmol/L、总胆汁酸>10.0 μmol/L、HBeAg阳性均是发生并发症或不良妊娠结局的危险因素(均P<0.05)。见表6。

表5 变量赋值情况

表6 影响不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

GDM主要是由于机体胰岛素分泌绝对或相对不足导致的血糖持续升高所致，其中胰岛素抵抗是最重要的原因[6]。为了减轻对胎儿的排斥，妊娠期间母体的免疫功能减弱，免疫清除功能不足，因此HBV易在肝脏定植。HBV是一种嗜肝性病毒，除了侵犯肝脏外，还会侵犯胰腺、胃肠道等消化系统[7]。患者在感染HBV后，机体启动的细胞免疫系统在清除HBV病毒的同时也会损伤肝细胞，一方面肝脏的损伤不利于糖原代谢，可能会加重GDM病情，另一方面，随血液循环进入消化道的HBV可能会损伤胰腺组织，加重胰岛素抵抗，进而加重GDM症状[8]。近年来，越来越多的研究表明HBV感染、妊娠、糖尿病之间存在密切关系，即母体妊娠时感染HBV的风险升高，HBV感染后对免疫功能、肝功能的损害可能会加重GDM，从而影响母婴妊娠结局[9-10]。

ALT、AST、总胆红素、总胆汁酸是肝功能和胆汁排泄的衡量指标，HBeAg是乙肝病毒活跃复制的反映指标，这些指标可以反映机体HBV感染状态和肝功能状态。本研究结果显示，GDM组、HBV感染组和乙肝组患者入院时的ALT、AST、总胆红素、总胆汁酸水平及HBeAg阳性率均依次升高(均P<0.05)。进一步比较3组的并发症及不良妊娠结局发生情况，结果显示，乙肝组患者妊娠肝内胆汁淤积症、产后出血、胎儿宫内窘迫发生率均高于HBV感染组和GDM组，与陈莉等[11]报告的研究结果相似。推测HBV活动性繁殖引起的肝功能损伤可能是引起并发症及不良妊娠结局的原因。胎儿宫内窘迫与母体因素密切相关，是合并乙肝患者的常见不良妊娠结局，HBV感染导致肝功能异常会引起孕母胆汁代谢障碍、肝内胆汁淤积和胎盘绒毛胆汁淤积，进而引起绒毛血管病变，这会进一步减弱胎盘的血液循环，引起胎儿宫内供氧不足，造成胎儿宫内窘迫[12]，且这种损害作用随着肝功能受损的严重程度增加而增加。此外肝功能损害还会引起凝血功能障碍，李燕妮等[13]研究发现，乙肝患者存在凝血功能异常，这与HBV-DNA载量呈正相关性，因而在分娩时会加重产生出血风险。周明芳等[14]研究发现，妊娠肝内胆汁淤积症合并HBV感染会引起妊娠高血压发生率升高，但在本研究中3组患者妊娠高血压发生率差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与本研究样本量较少有关。

目前关于妊娠期合并HBV感染患者的临床治疗仍存争议。对于重型肝炎患者，通常推荐进行抗病毒治疗。在妊娠早期，考虑到抗核苷酸药物可能对胎儿造成影响，因此目前暂无孕早期抗HBV推荐用药；对于病症较轻的患者，需要综合考虑母体的肝病严重程度，对于HBeAg阳性的患者在孕晚期可考虑进行抗病毒治疗，但目前暂无统一定论。本研究中，保肝治疗组在保肝治疗过程中有12例患者持续肝功能异常并且HBV-DNA持续升高，于妊娠32周开始采用拉夫米定100 mg/d 抗病毒治疗。结果显示，抗病毒治疗组患者的肝功能恢复率和HBV-DNA转阴率均高于保肝治疗组，并发症和不良妊娠结局发生率低于抗病毒治疗组(均P<0.05)。这提示，在孕晚期对病情活动患者采用拉夫米定进行抗病毒治疗，能改善患者肝功能，提高肝功能恢复率及HBV-DNA转阴率，同时有效地降低不良妊娠结局发生率，且未发生严重不良反应。有学者认为无症状的HBV携带对新生儿结局无不良影响，但是会降低婴儿的Apgar评分[15]；但也有调查结果显示，HBsAg阳性和HBeAg阳性孕母所分娩的新生儿感染和远期并发症的发生率更高，并可能导致不良妊娠结局[16]。朱云霞等[17]研究发现，抗病毒治疗对ALT升高的HBV感染者分娩前的HBsAg无明显影响，但能降低HBV-DNA的含量，减少其对胎儿的风险。本研究对所有可能影响合并HBV感染的GDM患者发生并发症和不良妊娠结局的因素进行Logistic回归分析，结果显示，ALT>40 U/L、AST>35 U/L、总胆红素>20.5 μmol/L、总胆汁酸>10.0 μmol/L、HBeAg阳性是合并HBV感染的GDM患者发生并发症及不良妊娠结局的危险因素(均P<0.05)。这提示，对于HBeAg阳性且肝功能异常的患者来说，抗病毒治疗能有效地抑制HBV的复制，减轻肝脏损伤，促进胆汁排泄，恢复肝功能，有助于肝脏进行糖原代谢，减轻糖尿病病情，降低并发症及不良妊娠结局发生率。

综上所述，ALT>40 U/L、AST>35 U/L、总胆红素>20.5 μmol/L、总胆汁酸>10.0 μmol/L、HBeAg阳性是合并HBV感染的GDM患者发生不良妊娠结局的危险因素，HBeAg阳性且肝功能异常患者在孕晚期进行抗病毒治疗能有效地抑制HBV病毒复制，减轻肝脏损伤，促进胆汁排泄，恢复肝功能，减轻糖尿病病情，并降低并发症及不良妊娠结局发生率。