哮喘合并肺隐球菌病继发嗜酸细胞增多一例报告

范广婧 黄宏 邹小英 曾晶晶 刘唐娟 罗劲

1广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科,南宁530021;2广西医科大学第一附属医院病理科,南宁530021

近年来,肺隐球菌在免疫健全人群感染率逐年增加,但因其临床表现缺乏特异性,在诊治过程中易误诊、漏诊,现报道1例肺隐球菌感染并且在疗程中发现支气管哮喘(哮喘)、嗜酸粒细胞增多的病例,并探讨肺隐球菌病早期诊断方法,与哮喘、嗜酸细胞增多的相关性,以提高临床医师对该类疾病的认识。

1 病例资料

患者女,59岁,因 “反复咳嗽、咳痰、活动后气促6个月,加重10 d”于2017年5月入院。自诉2016年11月无诱因出现咳嗽,咳少许白色黏痰,活动后气促,间断发热,最高体温38 ℃,无咯血、胸痛、盗汗等,外院查胸部CT 未见异常,口服抗菌药物症状无缓解,10 d前上述症加重,轻微活动即气喘、日常活动受限,夜间症状明显,无胸闷胸痛、下肢水肿,外院复查胸部CT 示双肺上叶、右中叶多发斑片病灶,给予抗生素 (不详)、异烟肼治疗无效。既往有高血压病史,否认烟酒史,无家族遗传性疾病史,否认接触鸟类及其他宠物。体检：体温36.8 ℃,呼吸25次/min,血压131/70 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa),双肺闻及散在哮鸣音、少量湿啰音,未闻及胸膜摩擦音。心脏、腹部体征阴性。双下肢无水肿。初步诊断： (1)两肺阴影性质待查 (感染? 肿瘤?); (2)高血压病2 级中危组。

住院期间查,动脉血气分析 (体温36.5 ℃,未吸氧)：p H 7.40,PaO280 mm Hg,PaCO240 mm Hg,指脉氧饱和度96%。血常规：白细胞14.49×109/L,嗜酸细胞绝对值2.18×109/L,占比0.156。ESR 76 mm/h,超敏C 反应蛋白41.19 mg/L。血清隐球菌乳胶凝集试验 (简称乳胶凝集试验)定量：1∶32。肺功能示,第1秒用力呼气容积占预计值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1% pred) 为85%,FEV1/FVC为81%,呼吸流量峰值占预计值百分比 (peak expiratory flow as a percentage of expected value,PEF%pred)为70%,吸入硫酸沙丁胺醇气雾剂后FEV1增加7%,舒张试验阴性。1，3-β-D 葡萄糖试验、曲霉菌半乳甘露聚糖检测试验、总免疫球蛋白E、血清细菌毒素、非小细胞肺癌抗原等呼吸道肿瘤标志物、抗中性粒细胞胞浆抗体等自身免疫相关抗体、心脏彩超均未见异常;痰、支气管肺泡灌洗液涂片镜检、病原菌培养、1，3-β-D 葡萄糖试验、曲霉菌半乳甘露聚糖检测试验阴性。胸部CT：两肺上叶、右肺中下叶见斑片影、结节状高密度影 (图1)。纤维支气管镜检查示气管通畅,黏膜表面大量浆液性分泌物。左舌叶支气管黏膜活检示黏膜慢性炎症反应,组织化学：CK 正常表达,CD68/CD163肺泡腔内组织细胞增生,MC阴性,未见肿瘤,抗酸染色、糖原染色阴性,未见真菌及结核杆菌。给予克林霉素、头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星等抗细菌感染,甲泼尼松静滴 (40 mg,共用7 d)、布地奈德/福莫特罗粉 (商品名：信必可,160μg/4.5μg 1喷,2次/d)吸入,治疗20余天,患者气喘缓解,仍咳嗽、咳痰,胸部CT 示双肺病灶较前进展 (图2),抗细菌感染疗效欠佳。复查血常规：白细胞12.16×109/L,嗜酸细胞绝对值1.30×109/L,占比0.107,乳胶凝集试验：1∶32,考虑隐球菌感染可能,完善胸腔镜示左上肺粘连带形成,病理活检：肺组织内可见多核巨细胞,胞浆空泡状,糖原染色可见红染的圆形空泡,荚膜染成红色 (图3、4),符合隐球菌感染。确诊肺隐球菌病,加用氟康唑 (进口)400 mg/d抗真菌,2 d后咳嗽、咳痰缓解,体温正常,双肺湿啰音减少,血嗜酸粒细胞绝对值0.75×109/L,占6%。出院后继续口服氟康唑 (进口)400 mg/d、吸入布地奈德/福莫特罗粉,定期门诊随诊。

2017年7月19 日,因天气变化气促症状加重,伴咳嗽、咳痰返院,体检：体温36.1 ℃,呼吸30 次/min,双肺满布哮鸣音。查血常规：白细胞6.01×109/L,嗜酸细胞绝对值0.65×109/L,占比10.9%,乳胶凝集试验：1∶32。ESR、超敏C 反应蛋白、降钙素原未见异常。肺功能示,FEV1%pred 为62.5%,FEV1/FVC 为52%,PEF%pred为53%,吸入硫酸沙丁胺醇气雾剂后FEV1%pred 增加15%,绝对值增加210 ml,舒张试验阳性。胸部CT 示双肺病灶较前明显吸收 (图5)。检查发现患者错误使用吸入装置,纠正用法后气促症状明显缓解,次日哮鸣音消失出院。回顾病史及治疗效果,诊断考虑隐球菌感染合并哮喘。

图1 哮喘合并肺隐球菌病治疗前胸部CT 示双肺靠近胸膜多发斑片状、块状高密度影,边缘呈毛玻璃样,光晕征,纵膈多发淋巴结肿大

图2 哮喘合并肺隐球菌病抗细菌治疗后CT 示双肺上叶斑片影较前增多并逐渐融合,边缘呈毛玻璃样

出院后遵嘱服用氟康唑 (400 mg/d)、吸入布地奈德/福莫特罗粉 (160μg/4.5μg 1喷,2次/d),随访过程中患者4次气喘再次发作而门诊就诊,均因使用吸入装置方法错误,给予纠正后气喘缓解,监测血嗜酸细胞绝对值(0.6～0.7)×109/L,占比7.9%～9.2%,治疗6 个月后查乳胶凝集试验：1∶15,1 年后查乳胶凝集试验：1∶5,胸部CT 示双肺病灶基本吸收 (图6),肺功能未见异常,停用氟康唑,按需使用布地奈德/福莫特罗粉。随访1个月无特殊不适,复查胸部CT 示双上肺条索影,较前无变化,后患者失访。

2 讨论

肺隐球菌病临床表现缺乏特异性,影像学易误诊肺癌、细菌性肺炎,因标本不易获取、费时长、对医师经验及特殊染色技术水平要求高,涂片镜检、培养阳性率低。在临床诊治中,隐球菌荚膜抗原检测、侧向层析法、Taq Man探针法荧光定量PCR 等分子生物方法可用于早期筛查和诊断隐球菌感染。血清隐球菌荚膜多糖抗原的检测,具有高达87%以上的敏感度及特异度,可作为隐球菌病确诊的依据[1]。常用隐球菌荚膜抗原检测方法包括乳胶凝集试验、酶联免疫吸附试验和血胶体金免疫层析法。乳胶凝集试验滴度＞1∶8时有诊断意义,敏感度和特异度分别为93%～100%和93%～98%[2],滴度越高、价值越大、全身播散可能性越大、预后越差,不仅有助于早期诊断,还可用于疗效和预后的评估[3]。血清乳胶凝集试验阳性,结合临床和典型的影像学表现,可以临床诊断肺隐球菌病。文献报道[4],轻中度肺隐球菌感染者,首选氟康唑 (400 mg/d),疗程6～12个月,病灶可在数月内减少、消失。本例老年女性,反复咳嗽、咳痰,双肺干湿性啰音,乳胶凝集试验阳性,反复肺组织病理无肿瘤、结核依据,双肺结节影靠近胸膜、逐渐融合、部分实变,见支气管充气征、光晕征,肺外脏器无受累,抗细菌感染疗效不佳,氟康唑抗真菌治疗病灶吸收、症状缓解,乳胶凝集试验滴度下降,临床诊断隐球菌感染,肺组织PSA 染色可见隐球菌荚膜,病理支持隐球菌感染诊断;本例反复发作性气喘,散在哮鸣音,舒张试验阳性,吸入布地奈德/福莫特罗粉迅速缓解,肺功能可逆,符合哮喘诊断标准。

图3 哮喘合并肺隐球菌病抗真菌治疗前肺组织可见多核巨细胞,胞浆空泡状 HE ×40

当外周血嗜酸细胞持续升高,绝对值＞0.5×109/L[5],需寻求病因。常见继发因素包括寄生虫感染、药物过敏、变态反应、血管炎性疾病 [如嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)][6]及淋巴瘤等;哮喘急性期可伴随嗜酸粒细胞升高;曲霉菌属致敏引起的ABPA 血嗜酸细胞显著升高;肺隐球菌感染后反应性嗜酸性细胞增多亦有相关报道[7-8]。外周血嗜酸细胞绝对值＞1.5×109/L时,需注意除外原发性和特发性嗜酸粒细胞增多症 (hypereosinophilic syndrome,HES)[5]。

图4 哮喘合并肺隐球菌病抗真菌治疗前肺组织可见红染的圆形空泡,荚膜染成红色 (红色箭头所指) 糖原染色 ×40

图5 哮喘合并肺隐球菌病抗真菌1个月后胸部CT 示双肺上叶斑片影明显吸收、减少

本例活动后喘息、肺部阴影,治疗前嗜酸细胞绝对值＞1.5×109/L,双肺满布哮鸣音,经验性抗隐球菌疗程中反复气喘发作,需鉴别ABPA、EGPA、HES、嗜酸性肺炎等可能。患者1，3-β-D 葡萄糖试验、曲霉菌半乳甘露聚糖检测试验阴性,总免疫球蛋白E 正常,病原学涂片、培养阴性,氟康唑抗真菌及吸入激素有效,不符合曲霉菌属感染、ABPA 特点,念珠菌感染依据不足。患者无鼻窦炎、鼻腔息肉,肺内无游走性病变,无肺外脏器受累,无嗜酸粒细胞组织浸润,激素疗效不佳,抗真菌、解痉平喘治疗症状缓解,嗜酸粒细胞下降,肺部病灶吸收,不支持EGPA、HES、嗜酸性肺炎诊断。患者病原菌培养、初次肺组织病理阴性考虑可能与取材效果不佳、活检部位较表浅有关。

图6 哮喘合并肺隐球菌病抗真菌1年后胸部CT 示双肺病灶基本吸收,遗留条索影

本例诊断哮喘、肺隐球菌病,嗜酸细胞显著升高,需讨论三者有无因果关系。患者激素治疗前即有肺部阴影、乳胶凝集试验滴度升高,示隐球菌感染,不符合哮喘、激素治疗后继发隐球菌感染表现;抗隐球菌后肺部病灶吸收,嗜酸细胞持续下降并维持基线水平,符合隐球菌感染继发嗜酸细胞增多表现;嗜酸细胞下降、感染控制后,患者仍反复发作性喘息,需长期使用气管舒张剂,急性期嗜酸细胞无变化,即与嗜酸细胞、感染无相关性,不符合嗜酸细胞增多、真菌感染继发哮喘样发作表现。综上分析,本例确诊哮喘合并肺隐球菌病继发嗜酸细胞增多。

临床诊治中,隐球菌荚膜抗原检测诊断的敏感度和特异度较高,可作为隐球菌感染早期无创性诊断与筛查方法;遇到哮喘症状难以控制或哮喘治疗过程中病情反复等情况,注意排除真菌感染、ABPA、EGPA 及吸入装置使用错误的可能;真菌感染继发嗜酸细胞增多,需考虑隐球菌感染可能。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突