NLR、RDW、6MWD 在稳定期慢性阻塞性肺疾病频繁急性加重表型中的临床价值

王媛 叶蕊 朱丽华 王翠红 吴小街

中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科,沈阳110004

COPD 是一种常见的以持续的呼吸系统症状及气流受限为特征,可以预防和治疗的慢性疾病。COPD 是一种异质性疾病,在临床表现、影像学表现、疾病进展和临床预后等方面存在明显的异质性。

根据患者个体间的差异,可将COPD 分为支气管炎表型、肺气肿表型、COPD-支气管哮喘(哮喘)表型和频繁急性加重表型。COPD 频繁急性加重表型指每年急性发作的次数为2次或2次以上,频繁急性加重严重影响患者的健康状况和生活质量,病死率更高,预后更差[1]。目前频繁急性加重表型的发病机制不明,研究显示气道炎症及全身炎症反应增强与COPD 频繁急性发作关系密切[2]。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值 (neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是临床常用的炎症指标,有研究表明COPD 患者NLR 水平显著高于正常人群[3]。红细胞分布宽度 (red cell distribution width,RDW)亦是一种临床常用的检验指标,研究发现RDW 升高与潜在的慢性炎症相关[4]。因此,本研究旨在通过分析NLR、RDW、6分钟步行距离 (6 minute walk distance,6MWD)在COPD 频繁急性加重表型中的特点,探讨上述指标在频繁急性加重型COPD 稳定期诊治及病情评估中的作用。

1 对象与方法

1.1研究对象 前瞻性分析2016年12月至2018年11月在中国医科大学附属盛京医院就诊的拟行外科手术术前评估的COPD 稳定期患者,本研究经中国医科大学附属盛京医院医学伦理委员会批准(2016PS342K)。纳入标准： (1)年龄＞40 岁;(2)符合COPD 诊断标准[5]：有慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难病史;存在危险因素暴露史 (宿主因素、烟草、职业、室内外污染);行肺功能检查,吸入支气管扩张剂沙丁胺醇气雾剂 (400μg)15～20 min后,测定第1 秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second,FEV1)与用力肺活量 (force vital capacity,FVC)的比值＜70%。(3)处于COPD 稳定期＞6周的患者。(4)COPD 频繁急性加重诊断标准：每年急性发作的次数为2次或2次以上[1]。根据频繁急性加重表型诊断标准将患者分为频繁急性加重表型COPD 和非频繁急性加重表型COPD。(5)所有患者均签署知情同意书。排除标准：(1)存在可引起类似症状的其他疾病及其他系统严重疾病,如哮喘、支气管扩张症、严重心血管疾病等。(2)处于急性感染期的患者。 (3)处于COPD 急性加重期的患者。 (4)拟行胸部手术的患者。

1.2方法

1.2.1NLR 和RDW 测定 患者空腹,采取外周静脉血,测定中性粒细胞和淋巴细胞计数并计算其比值NLR,测定RDW。

1.2.2肺功能 采用德国耶格公司生产的肺功能仪进行肺通气功能测定,测试过程严格按照肺功能检查指南[6]。测定指标FEV1。

1.2.36分钟步行试验方法 令患者沿一条长而直的室内平坦走廊以最大能力和速度往返行走6 min,测量其行走距离即6MWD。步行路线为30 m长,出发线用明亮的颜色条带标于地面上,每5米处有标记,折返处有锥形标志。6MWD 正常预计值参考公式如下：男性6MWD (m)=[7.57×高(cm)]- (5.02×年龄)- [1.76×质量(kg)]-309;女性6MWD (m)= [2.11×高(cm)]- (5.78×年龄)- [2.29×质量(kg)]+667。

1.3统计学分析 采用Graphpad Prism 8软件进行统计学分析。正态分布计量资料以±s 表示,不符合正态分布的连续变量以中位数 (四分位间距)[M(QR)]表示。符合正态分布数据应用独立样本t 检验,不符合正态分布数据应用Mann-Whitney检验,P ＜0.05为差异有统计学意义。绘制 受 试 者 工 作 特 征 (receiver operating characteristic,ROC)曲线,评价观察指标预测诊断患者的敏感度和特异度。

2 结果

2.1患者一般情况 按照纳入和排除标准,纳入频繁急性加重表型COPD 患者54例,非频繁急性加重表型患者48例,2组患者的年龄、男女比例、吸烟者比例、体质量指数 (body mass index,BMI)、吸入支气管扩张剂后FEV1占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)、慢性阻塞性肺疾病全球倡议分级差异均无统计学意义。见表1。

2.2检测结果比较 频繁急性加重型COPD 的NLR 水平高于非频繁急性加重型COPD,差异有统计学意义 (P ＜0.05)。2 组间RDW 水平、6MWD 水平差异均无统计学意义 (P 值均＞0.05)。见表2。

2.3NLR 的ROC 曲 线 特 征 NLR 的ROC 曲 线下面积0.643,标准误0.055,95% 置信区间为0.534～0.751,P 值为0.01,P ＜0.05为差异有统计学意义。根据统计分析结果所显示各切点的敏感度及特异度,计算出Youden指数的最大值,选择其最大的切点作为临界点,确定出NLR 值等于3.075时,为ROC 曲线上的最佳临界点,可作为区分COPD 频繁急性加重组与非频繁急性加重组的界限值,此时敏感度72.92%,特异度62.26%。ROC曲线分析见图1。

表1 比较2组研究对象的一般情况

表2 比较2组研究对象的检测指标水平 [M(QR)]

图1 外周血NLR 诊断COPD频繁急性加重ROC曲线

3 讨论

COPD 是一种复杂的异质性疾病,根据患者个体间的差异,患者的临床表现、疾病进展速度、临床预后和急性加重频次均有明显的异质性。COPD频繁急性加重表型指反复出现急性加重的COPD,每年急性发作的次数为2次或2次以上,这类患者的健康状况和生活质量不佳,预后更差[1]。

COPD 频繁急性加重表型的发病机制较为复杂,目前研究表明主要与持续性气道炎症和系统性炎症的增加、下呼吸道细菌定植的改变、对病毒感染的易感性增加以及遗传易感性等方面有关,这其中都涉及了免疫炎症反应[5]。免疫炎症反应与COPD 频繁发作关系密切,持续性气道炎症和系统性炎症的增加是COPD 频繁急性加重的重要原因,因此,早期发现COPD 患者是否存在气道炎症反应对评估患者病情并指导后续治疗有重要意义。本研究尝试分析COPD 患者外周血NLR、RDW 水平,并利用ROC曲线分析其对诊断COPD 频繁急性加重的临床价值。

NLR 是近年来新提出的一项炎症检测指标,是外周血中性粒细胞与淋巴细胞的比值,具有易获取、费用低的特点,NLR 的升高反映了中性粒细胞计数升高和淋巴细胞计数下降。中性粒细胞具有趋化、吞噬、杀菌等免疫作用,是COPD 发病机制中的主要炎性细胞,广泛存在于COPD 患者的气道及肺泡内,参与了COPD 的急慢性炎症反应。有综述研究表明,NLR 是一个预测COPD 急性加重和死亡率的有价值的炎性指标[7]。本研究显示,频繁急性加重表型COPD 组患者NLR 水平高于非频繁急性加重表型,差异有统计学意义。ROC 曲线下面积0.643,有一定的准确性,敏感度72.92%,特异度62.26%。因此,推测NLR 能反应COPD 患者气道内炎症,提示急性加重高风险。

RDW 是反映红细胞体积大小的变异系数,一些影响红细胞生产、成熟、转运等过程的疾病均可改变RDW 值。COPD 患者在慢性炎症反应中,大量炎症细胞聚集释放炎性因子,这些炎性因子可对红细胞产生影响。同时COPD 患者体内的氧化应激反应也可引起RDW 异常升高[4]。但目前对RDW 是否可准确评估COPD 急性加重严重程度尚存在争议。本研究显示,COPD 频繁急性加重组与非频繁急性加重组RDW 水平差异无统计学意义,可能需进一步大样本数据进行评估。

6分钟步行测试测定患者6 min内在平坦、硬地上快速步行的距离,它评价了运动过程中所有系统全面完整的反应,包括肺、心血管系统、体循环、外周循环、神经肌肉系统等。多数患者在6分钟步行试验中不能达到最大运动量,他们选择自己的运动强度并且允许试验过程中停止行走和休息。与其他试验相比,6分钟步行测试易于管理、耐受性更好、并且更能反映日常活动能力[8]。本研究显示,COPD 频繁急性加重组与非频繁急性加重组6MWD%pred水平差异无统计学意义。6MWD 可能受性别、年龄、身材、基础状态、合并症等因素的影响。两类患者6MWD 水平未见明显差异亦可能与影响因素过多或样本量较少有关。

目前临床上评估COPD 频繁急性加重主要以临床症状改变为主,但因患者对症状感知的敏感性和耐受性存在差异,缺乏客观标准,可能导致对COPD 急性加重的判断出现偏差,从而延误病情诊治,因此临床上迫切需要高效、稳定的手段来进行判断。本研究作为前瞻性对照临床研究,通过选择临床简单易得的数据对频繁急性加重表型COPD患者进行评估,结果提示NLR 水平升高可作为判断COPD 频繁急性加重的炎症检测指标,具有指导意义。

但本研究因样本数量较少,对数据结果的分析存在一定的局限性,未来仍需要进行大样本、多中心协作的前瞻性临床研究,指导临床实践。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突