从西医实体肿瘤疗效评价标准演变思考中医疗效评价体系的建立

田莹， 姜战胜， 潘战宇

天津医科大学肿瘤医院 中西医结合科，国家肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室，天津 300060

中医作为中国的特色医疗，一直是恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。但是，由于缺乏客观评价中医治疗肿瘤疗效的方法，没有统一的疗效评价标准，使得中医药治疗肿瘤存在诸多争议。因此，借鉴现代医学研究方法，制定出适合中医肿瘤疗效的评价标准，既能反映中医药治疗肿瘤特点，又能广泛应用于临床研究；同时若被国内外、中西医肿瘤界专家学者所接受、认同，对于中医治疗肿瘤的发展、指导临床决策将起到至关重要的作用。

1 中医药治疗肿瘤疗效评价的研究现状

多年来，中医肿瘤学界不断探索研究中医肿瘤疗效评价，很多学者通过临床实践证明中医在改善症状，提高生存质量方面具有独特的疗效优势；提出中医治疗肿瘤的评价标准，随着研究的深入不断完善内容，突出重视指标，大致可分为以下三类。

1.1 重视瘤体变化和生存期评价

如国医大师周岱翰等[1]在《实体瘤的中医肿瘤疗效评定(草案)》中将总疗效综合归纳为4个指标：瘤体变化(30%)、临床症状(15%)、体力状况(15%)、生存期(40%)，评价显效：75～100分，有效：50～74分，稳定：25～49分，无效：＜25分，被多个临床研究参考引用。杨宇飞等[2]以局部瘤体变化、肿瘤相关的主症变化、卡氏评分、体质量为近期疗效指标，以中位生存期为远期疗效指标，评价中医对晚期结直肠癌的治疗，发现相较于实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，能更好地体现中医治疗疗效。林洪生[3]借鉴循证医学的研究方法，以“总生存期”、“无进展生存期”或“无病生存期”等生存获益时间为终点指标，进行大样本、多中心的临床观察，确认肿瘤患者接受治疗后是否有生存获益，并以此验证其疗效，发现能更好地反映远期疗效。

1.2 重视生命质量评价

蒋秋燕[4]认为将生命质量评价方法引入中医临床疗效，更有利于突显中医特色，即在中医整体观念引导下，根据“四诊合参”诊断方法，重点收集病人功能性改变、临床症状。通过动态监测生命质量变化辨证论治，随时调整治疗方案。张培彤[5]将生命质量的改善(疼痛分级、体重变化、Karnofsky评分、WHO规定的化疗药物毒副作用分级改善等)纳入中医疗效评价的标准之中。游捷等[6]曾在观察102例原发肺癌初次化疗患者时，采用EORT CQLQ-L C43和FACT-L两种量表及其症状子量表收集分析生活质量数据，结果显示症状子量表得分低于化疗组(提示症状减轻)，量表中药组得分明显高于化疗组(提示生活质量提高)，证明中医药具有减轻患者症状、改善患者生活质量的临床疗效，使用量表测定生活质量使中医药治疗肺癌疗效具体化、客观化、规范化和量化。

1.3 重视证候评价

孙小慧等[7]认为从典型的证候研究入手，借助循证医学，使“证候”能够定位、定性、定量或半定量，建立既符合中医学基本特点又能被学术界普遍认同的证候疗效评价标准。王中奇等[8]考虑更合理地将证候指标纳入评价体系中，其以病灶评价、证候疗效评价和生存质量评价三个方面评价中医疗效，其中病灶、证候疗效和生存质量的权重均设为0.3，从而使证候成为评价的独立性指标。

目前中医评价标准中观察指标繁多，虽更具客观性和全面性，但影响因素多，易造成评价结果的偏倚，使可信度降低。中医肿瘤临床症状分级量化评分标准不一，缺乏全国通用的标准，缺乏大量的多中心、随机对照临床验证，难以被广泛认可及推广普及[9]。有学者提出，应与现代医学肿瘤临床疗效评价的要求相一致，在此基础之上建立中医肿瘤临床疗效评价标准，不能忽视对肿瘤病灶变化的评价，同时应当注重中医药对肿瘤的疗效持续时间、肿瘤稳定的持续时间、肿瘤无进展/进展时间、肿瘤患者生存期的评价[10]。基于现状，目前仍需要探索公认的中医肿瘤疗效评价标准以满足临床需求。

2 西医实体肿瘤疗效评价标准的发展变化

2.1 实体肿瘤传统疗效评价标准

实体肿瘤疗效评价标准，起源于1979年WHO[11]颁布的基于影像学变化的实体肿瘤疗效评价标准，疗效分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，疾病稳定(stable disease，SD)，疾病进展(progressive disease，PD)，后一直沿用，但WHO模糊了某些病灶的定义和在肿瘤测量上存在误差，直至2000年RECIST评价标准[12]的问世。2009年RECIST评价标准修订为RECIST1.1，其后该标准在临床试验研究或临床应用中扮演重要角色，是目前应用最为广泛的实体瘤疗效评价标准，其反映细胞毒药物抗肿瘤活性的强弱，强调杀灭肿瘤细胞，肿瘤的体积和预后紧密相关，因此标准着重于瘤体影像学大小来评价疗效。

然而，随着对肿瘤发生发展作用机制的研究，肿瘤药物治疗发生新的变革，抗血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂应用于临床，其和传统的化疗、放疗直接杀伤肿瘤的作用机制不同。临床研究发现许多抗血管治疗药物作用于肿瘤后，其疗效可能表现为肿瘤大小的稳定、无变化，影像学上可表现为坏死、密度降低、空洞等，甚至还有肿瘤体积的增大，显示肿瘤内出血，若以RECIST标准评价可能认为疾病进展，造成疗效的误判[13]。因此带来了疗效评价方面的困惑，进而推动不断寻求新的疗效评价标准来适应目前肿瘤药物治疗新的变革。

2.2 靶向药物疗效评价标准

2007年，美国MD Anderson的专家Choi等[14]选取伊马替尼治疗胃肠间质瘤40例，以CT或PET/CT作为影像学评价疗效的工具，通过RECIST来评价疗效的一致性，提出靶向药物治疗胃肠间质瘤的Choi疗效判断标准(见表1)，将CT值引入到肿瘤疗效评价标准中。CT值反映组织密度，单位是Hounsfield Units(HU)，CT评价Hu值的变化，肿瘤密度的改变间接反映了代谢功能的改变。一项研究表明[15]将Choi疗效评价标准应用于舒尼替尼治疗转移性肾癌，相较于RECIST标准，可以更早地识别获益患者，在无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)方面具有更好的预测价值。

表1 Choi疗效判断标准

然而随着进一步研究，在应用酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)治疗转移性肾癌中发现，按照Choi标准评价为PR，不一定伴随患者PFS的延长，对TKI疗效不能做出准确的评价。故2010年，美国Smith等[16]在肾透明细胞癌多靶点药物疗效评价中，根据肿瘤大小和门静脉期CT增强图像上HU值的变化，提出SACT(size and attenuation on contrast-enhanced CT)标准，后进一步修改为 MASS(morphology， attenuation， size，and structure)标准(见表2)；其包含了肿瘤的大小、CT值，发现了特殊的CT增强方式与进展相关，将治疗后出现肿瘤明显坏死这一现象纳入到PR诊断标准中，显示肿瘤治疗有效，与较长的PFS相关。因此比Choi更精确，且在不同检测者之间具有一致性[17]。

2.3 免疫相关疗效评价标准

近几年，免疫检查点抑制剂在临床中取得突破性进展，成为晚期肿瘤的首选疗法[18]。由于免疫治疗通过诱导肿瘤特异性T细胞浸润肿瘤组织，来调节免疫应答产生抗肿瘤作用。在此过程中，免疫细胞、炎症细胞的浸润和肿瘤组织的坏死水肿导致肿瘤负荷增加，影像学上可表现为肿瘤一时性增大，出现了一些特殊的治疗结局，如：延迟反应、假性进展、疾病超进展等[19-22]，给传统疗效评价标准带来挑战，进而促使人们探索应对免疫治疗特殊反应的评价指南。

表2 MASS标准

2009年，由WOLCHOK等[23]在WHO标准的基础上提出免疫相关疗效标准(immune-related response criteria，irRC)，对于新病灶和PD做出了新规定：首次引入肿瘤负荷的概念，将可测量的新病灶计入总肿瘤负荷中，与基线肿瘤负荷进行比较。标准规定，即使出现新发病灶，只要总肿瘤负荷增加不超过25%，就不将其评定为疾病进展(immune-related progressive disease，irPD)；疾病稳定(immune-related stable disease，irSD)的患者在病情没有急剧恶化下需继续治疗，并进行二次评价，连续2次观察到肿瘤负荷增加大于25%时才被认定为irPD(见表3)。根据一项伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤多中心临床试验，在WHO标准下9.7%PD患者继续给药仍有明显抗肿瘤效应，而这种可观察到已评定为PD患者在继续接受治疗后出现疾病的改善，就称为延迟效应；提示对早期出现新发病灶或总肿瘤负荷增加患者继续免疫治疗可产生明显效果[24]。

表3 不同评估标准的对比

不过尽管irRC标准取得了一定成效，但随后发现双径测量法容易夸大肿瘤的变化程度，误将患者归类为PD。针对上述问题，2014年的欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)大会上，实体肿瘤免疫相关疗效评价标准(immune-related responseevaluation criteria in solid tumors，irRECIST)[25]首次被提出，沿用单径测量法和irRC标准中将可测量新病灶计算入原肿瘤负荷中的概念，虽投入到临床试验，但无法得到一致性应用。由此，2017年RECIST工作组提出更符合临床实践的免疫相关疗效评价标准(immune response evaluation criteria in solid tumors， iRECIST)[26]， 新增加待证实的疾病进展概念(“immune”unconfirmed progressive disease，iUPD)和已证实的疾病进展(“immune”confirmed progressive disease，iCPD)。一项PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的临床研究(N=160)显示，在接受免疫治疗的患者中：13%(n=20)患者发生非典型缓解模式，其中8例为假性进展，RECIST 1.1标准低估了11%实际治疗有效的患者，irRECIST和iRECIST标准仅有3.8%差异[27]。

2018年，研究提出实体肿瘤免疫改良疗效评价标准(immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，imRECIST)[28]，其仍沿用irRC标准的将可测量新病灶计入总肿瘤负荷中，RECIST1.1标准的单径测量法。但评价PD时否定了新病灶和非靶病灶的价值，提出患者在未出现疾病快速进展时，判断患者疾病稳定，存在临床获益，药物耐受性良好，可继续应用PD-1抑制剂药治疗，即称为疾病进展后继续治疗(treatment beyond progression，TBP)。OAK[29]研究在应用阿特珠单抗治疗168例晚期非小细胞肺癌患者时发现，采用疾病进展后继续治疗，患者中7%靶病灶退缩、49%患者靶病灶稳定，进展后中位OS为12.7个月；且患者耐受性、安全性良好。

上述标准的演变均是为了更准确地评价疗效来指导临床治疗，以往传统的疗效评价体系评价免疫治疗，通常由于没有明显的瘤体改变而误判为无效，致使提早变更治疗方案，影响疗效的准确评价。免疫治疗临床疗效出现较慢，且多表现为生活质量的提高及生存期的延长，这也恰恰是中医治疗肿瘤的特色，与中医的理念类似。所以可从中受到启发，探寻制定出体现中医治疗长久获益的中医肿瘤疗效评价标准。

3 建立中医疗效评价体系的探索

目前我国应用中医药治疗肿瘤的疗效评价标准尚未形成统一，其有效性疗效需要用广泛认可的指标来证实。在临床疗效评价过程中，中医治疗作为肿瘤内科治疗的重要组成部分，并非孤立存在，不能忽视现代医学的疗效评价标准，可通过较为成熟的现代医学评价体系，取其共同之处来加以运用。

3.1 与西医治疗特点的联系

中医药治疗肿瘤的特点是人瘤共存、改善症状、提高生活质量、延长生存时间。西医治疗特点随着大量临床研究及新药的开发，从传统的放疗、化疗等方法以“无瘤生存”为原则向系统、综合的以“带瘤生存”为原则的方向发展，这一肿瘤治疗策略的改变，逐渐由关注局部瘤体的变化转变为注重患者的全身状况、治疗反应和患者的生活质量，以期延长生存时间，与中医治疗有异曲同工之处，给我们中医疗效评价的制定带来启发[30]。

3.2 与西医治疗机制的联系

中医注重整体观念，认为肿瘤是全身性疾病的局部反应，通过多途径、多靶点辨证施治调整患者机体状态，调节微环境，使机体增强对肿瘤的控制能力，从而达到提高患者远期生存率的目的[31]。 肿 瘤 微 环 境(the tumor microenvironment，TME)是肿瘤细胞生长的特殊环境，为肿瘤细胞提供生长增殖信号，并参与血管生成，促进肿瘤免疫逃逸及浸润转移，对肿瘤增殖、迁移、侵袭、黏附及新生血管生成具有重要影响。越来越多的证据表明，TME与肿瘤的发生和发展密切相关[32]，抗血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂的作用靶点均在肿瘤的微环境中。抗血管生成治疗可以诱导TME来刺激免疫系统，从而产生有效的抗肿瘤免疫反应。另外，免疫检查点抑制剂通过在TME中诱导1型辅助T细胞(Th1)，从而阻止T细胞介导的抗肿瘤免疫，通过恢复肿瘤T细胞的功能，达到杀伤肿瘤的目的[33，34]。中医和西医在肿瘤疗效机制上虽存在差异，但也有一致性，在肿瘤的疗效评价中能达成共识[35]。有研究结果表明：irRC与中医疗效标准比较，两者具有良好的对应及一致性[9]。

3.3 与西医免疫疗效评价的联系

在中医治疗过程中，患者的临床症状改善与客观指标、病灶大小及生存期的不一致是建立中医疗效评价体系中的一个难点。例如患者经过治疗，症状明显获得改善，进而延长生存期，但瘤体大小并未减小或反有所增大，与免疫治疗中的假性进展、延迟效应相似，如以常规RECIST标准评价同样可能认为疾病进展，造成疗效的误判。虽然这种现象在疗效快的细胞毒性化疗药物中少见，但在反应相对缓慢的免疫治疗和中医治疗中却并不少见，越来越多的临床资料显示，经免疫治疗和中医治疗后，患者“带瘤生存”时间明显延长[30，36]。

故在此基础上，结合现代医学评价标准，我们提出实体肿瘤中医疗效评价标准(traditional Chinese medicine response evaluation criteria in solid tumors，tcmRECIST)，指标包括肿瘤大小、CT的Hu值或PET的SUV值(Standardized Uptake Value)、卡氏评分(karnofsky performance status，KPS)。传统评价标准中的肿瘤大小，采用更科学的单径测量法并将可测量新病灶计入原肿瘤负荷中。沿用Choi标准中反应肿瘤密度的CT检查衰减系数Hu值或反应肿瘤代谢的PET标准化摄取SUV值(Standardized Uptake Value)，体现肿瘤的内在变化。KPS评分主要是对患者体力状况进行评价，为目前国际公认的整体评价身体功能状态的定量指标，操作简便易行且便于评价；提高患者生活质量正是中医治疗肿瘤的特色，将其引入中医肿瘤疗效评价体系，有助于客观、准确反映中医治疗肿瘤的疗效特点。受到上述免疫评价标准的启发评定疗效，具体分为以下四类：CR：所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶，KPS≥80分；PR：在连续的检测中，与基线肿瘤负荷相比缩小30%，或Hu值/SUV值下降15%，KPS评分提高30%以上；SD：非CR/PR/PD，另外将不影响生活质量的新病灶可以看做SD；PD：与基线肿瘤负荷相比增加30%，同时Hu值/SUV值增加，或出现影响生活质量的新病灶，KPS评分降低25%以上(见表4)。

表4 实体肿瘤中医疗效评价标准Table 4 traditional Chinese medicine response evaluation criteria in solid tumors，tcmRECIST

如何在临床中验证此标准的准确性是下一步研究方向，我们期待通过回顾性分析以及前瞻性临床研究来验证此标准在肿瘤中医治疗疗效评价中的可行性，及其用于预测患者远期疗效(如PFS、OS等)的科学性和普适性，建立起体现中医治疗肿瘤特色并为国际所认可的疗效评价体系，为中医肿瘤治疗的发展做出贡献。