悬灸联合甲氨蝶呤治疗早期类风湿关节炎疗效及对外周血炎症指标、氧化应激的影响

徐进，吴小芬

(中国人民解放军联勤保障部队第940医院，兰州 730000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以发病时间的持续性、进行性和关节的侵蚀性和对称性为表现的慢性、全身性的自身免疫性疾病[1]。以关节滑膜炎症(滑膜细胞增生和浸润)等为主要病理特征，依据病理表现分活动期和稳定期，活动期包括早期、中期和严重期，早期病程在2个月至1年以内，临床表现为关节对称性的疼痛、肿胀、僵硬、功能下降等，随着病情的持续、反复发作，晚期受累关节会出现不同程度的强直、畸形和功能丧失。流行病学调查显示，RA在国外发病率约为1%～2%，个别地区高达5%，且有逐年增长的趋势[2]。研究表明氧化应激参与了RA的发病和病理变化，尤其以超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)在 RA早期血浆水平是下降的，而脂质过氧化的产物丙二醛(MDA)是上升水平[3-5]。针灸具有抗氧化应激作用，在治疗RA过程中发现针灸可以提高机体抗氧化损伤能力，促进RA恢复[6-7]。研究表明艾灸治疗RA患者与外周血中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、血小板/淋巴细胞比率(PLR)和红细胞分布宽度(RDW)水平变化密切相关。基于“热证可灸”理论，学者们发现灸法治疗临床某些热性病症疗效尤为显著[8-10]，悬灸是RA早期治疗的最佳选择。在前期研究的基础上，以“热证可灸”理论为基础，采用悬灸联合甲氨蝶呤治疗早期RA，探讨其对外周血NLR、PLR和RDW及氧化应激指标SOD、GSH-Px和MDA的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2016年至2018年70例来自中国人民解放军联勤保障部队第940医院内分泌科门诊及住院部收治的符合纳入标准且自愿参加的早期RA患者，采用随机数字表法按1:1比例分为观察组和对照组，每组35例。两组患者性别、年龄、病程和类风湿因子(RF)比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

参照美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病同盟(EULAR)共同提出的RA诊断标准[11]和《中药新药临床研究指导原则》[12]中关于尪痹的诊断标准。

1.3 纳入标准

①符合RA中西医诊断标准;②病程在2个月至1年以内，为Ⅰ期(早期);③年龄 25～65岁，男女不限;④符合诊断标准，病情仍处于活动期;⑤智力及语言表达能力正常，了解本次试验，同意参与试验并且签署临床研究知情同意书。

1.4 排除标准

①分期等级不是Ⅰ期(早期);②妊娠、哺乳期妇女;③有严重心、脑、肝、肾等其他系统严重损害者;④对艾灸过敏者;⑤依从性差及不耐受者，资料不全无法判断疗效者。

2 治疗方法

2.1 对照组

参照《类风湿关节炎诊断及治疗指南》[13]，口服甲氨蝶呤片(江苏恒瑞制药有限公司，批号 15401715，2.5 mg/片)，每次4片(10 mg)，每周1次。1周为1个疗程，共治疗10个疗程。

2.2 观察组

在对照组治疗基础上给予悬灸治疗。取曲池(双)、大椎、阿是穴。先回旋灸以温热局部气血，持续5 min;再循经往返灸以疏通经络，随后雀啄灸以激发经气，持续 5 min，最后温和灸以强化治疗，持续 15 min。5 d为1个疗程，疗程间休息2 d，共治疗10个疗程。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 28处关节疾病活动度积分(DAS-28)

DAS-28评分是临床评估RA病情活动度和协助评价药物疗效的综合指标。分别于治疗前、治疗后评估1次。

3.1.2 血清指标

C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、类风湿因子(RF)。分别于治疗前、治疗后次日晨起抽取患者空腹血液送检。

3.1.3 外周血指标

于治疗前、治疗后次日采集患者清晨空腹静脉血，采用全自动血细胞分析仪检测中性粒细胞、淋巴细胞、血小板系数。

3.1.4 氧化应激指标

于治疗前、治疗后次日采集患者清晨空腹静脉血5 mL，ELISA检测血浆SOD、GSH-Px、MDA水平。

3.2 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》[14]相关疗效标准。

临床痊愈:主要症状、体征恢复正常，积分减少≥95%，实验室检查ESR、CRP、RF恢复正常。

显效:主要症状、体征整体改善程度≥75%，实验室检查ESR为25～35 mm/h，CRP为11～20 mg/L，RF为20～35 U/L。

有效:主要症状、体征改善程度≥30%，ESR为35～50 mm/h，CRP为20～30 mg/L，RF为35～50 U/L。

无效:主要症状、体征改善程度＜30%，ESR＞50 mm/h，CRP＞30 mg/L，RF＞50 U/L，只符合一项或都不符合即为无改善。

3.3 统计学方法

采用SPSS19.0统计分析软件处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验;计数资料比较采用卡方检验;等级资料比较采用Ridit分析。检验水准α=0.05。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

两组临床疗效经Ridit分析，差异有统计学意义(P＜0.05)，结果表明观察组临床疗效优于对照组。详见表2。

表2 两组临床疗效比较 (例)

3.4.2 两组治疗前后DAS-28评分比较

两组治疗后DAS-28均明显降低(P＜0.01)，观察组低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后DAS-28评分比较 (±s，分)

表3 两组治疗前后DAS-28评分比较 (±s，分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.01;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后观察组 35 3.51±0.57 1.17±0.431)2)对照组 35 3.67±0.54 1.96±0.411)

3.4.3 两组治疗前后血清指标比较

两组治疗后血清ESR、CRP和RF均明显降低(P＜0.01)，观察组低于对照组(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血清指标比较 (±s)

表4 两组治疗前后血清指标比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.01;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 CRP(mg/h) ESR(mm/h) RF(IU/mL)观察组 35 治疗前 22.36±2.77 54.67±5.89 166.38±13.21治疗后 5.15±1.011)2) 34.29±4.191)2) 66.17±7.091)2)对照组 35 治疗前 21.31±2.66 55.27±6.12 169.19±23.91治疗后 10.15±2.011) 25.21±2.891) 89.12±9.011)

3.4.4 两组治疗前后外周血指标比较

两组治疗后外周血NLR、PLR和RDW均比治疗前下降(P＜0.01)，观察组NLR低于对照组(P＜0.05)。详见表5。

3.4.5 两组治疗前后氧化应激指标比较

两组治疗后氧化应激指标SOD、GSH-Px水平明显上升(P＜0.05)，MDA水平下降(P＜0.05)，观察组优于对照组(P＜0.01)。详见表6。

表5 两组治疗前后外周血指标比较 (±s)

表5 两组治疗前后外周血指标比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.01;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 NLR PLR PDW(%)观察组 35 治疗前 3.91±0.93 198.89±111.09 14.31±2.86治疗后 3.01±1.191)2) 129.10±55.301) 11.37±1.891)对照组 35 治疗前 3.88±2.07 201.01±112.89 14.67±2.78治疗后 3.67±2.051) 133.61±57.071) 12.16±2.091)

表6 两组治疗前后氧化应激指标比较 (±s)

表6 两组治疗前后氧化应激指标比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.01;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间 SOD(U/mL) GSH-Px(U/L) MDA(mol/L)观察组 35 治疗前 3.99±0.89 69.14±8.09 6.31±1.86治疗后 3.11±1.171)2) 79.10±8.301)2) 3.37±1.291)2)对照组 35 治疗前 3.89±1.56 68.19±8.89 6.67±2.78治疗后 3.47±2.03 70.61±7.07 5.16±2.091)

4 讨论

类风湿关节炎是西医学病名，根据其临床表现及特点，当属中医学“痹证”范畴，自古又有“骨痹”“肾痹”“顽痹”“历节”“白虎历节”“鹤膝风”之称[15-16]。由于人体阴阳失调、正气不足、营卫功能失调，易感受外邪如风、寒、湿、热等邪气，《素问·痹论》:“风寒湿三气杂至，合而为痹。其风气胜者为行痹;寒气胜者为痛痹;湿胜者为着痹。”致使气血痹阻不通，经络、脏腑失于濡养，出现疼痛、肿胀或关节屈伸不利等痹证表现。《素问·刺法论》:“正气存内，邪不可干。”RA发病是本虚标实，外感是标实。根据病因病机的不同，痹证可以分为6大类，其中湿热痹阻证的病机特点是湿热之邪痹阻，是临床典型的“热证”，也是 RA早期最常见的证型[17]，而湿热痹阻型的证候特征以关节红肿灼热、疼痛剧烈、触之发热、屈伸不利、晨僵等局部症状为主，可简要概括为关节局部红、肿、热、痛和功能活动受限。而在RA分期中，仅有早期的活动性炎症反应呈现出上述临床特征[18]，活动性 RA的早期阶段主要以急性滑膜炎症为典型病理表现，与湿热痹阻证的证候特征具有明显的相似性。而现代学者也通过临床调查分析总结出了 RA的证候分布规律，即 RA辨证分型中以湿热痹阻型居多，且早期、活动期多属湿热痹阻型[19]，因此可以得出，RA的急性活动期(早期)即对应湿热痹阻证，二者密切相关。

现代研究发现环境、吸烟、性别、年龄、酒精摄入、感染、遗传因素及环境-遗传交互作用等与RA发病密切相关[20]。研究表明氧化应激参与了RA的发病和病理变化，尤其以超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)在RA早期血浆水平是下降的，而脂质过氧化的产物丙二醛(MDA)是上升水平[3-5]。针灸具有抗氧化应激作用，在治疗RA过程中发现针灸可以提高机体抗氧化损伤能力，促进RA恢复[6-7]。临床研究报道发现艾灸改善RA患者临床症状与外周血NLR、PLR和RDW水平变化有关[21]。《黄帝内经》虽未明确提出热证可灸与否，但有大量“热证可灸”的记载。经过历代医家不断总结“热证可灸”的作用机理有火郁发之、温除热、热因热用、双向调节和温通，《灵枢·背腧》中有:“气盛则泻之，虚则补之;以火补者，毋吹其火，须其自灭也;以火泻者，疾吹其火，传其艾，须其火灭也。”现代研究析热证可灸治疗早期RA的作用机制可能是解热作用、改善血液循环、抗炎作用、提高机体免疫功能、提高机体对氧自由基的清除力，促进内环境的稳定[22]，从而起到防治疾病和缓解疾病进一步发展的作用。而灸法既可“温补”，又可“温泻”“温通”，温补补益正气以治本;温泻以引热外出、透热外达以泻实;温通疏通经络、行气活血，既可补虚，又可泻实，从而达到治疗痹证的目的。

本研究基于“热证可灸”理论的悬灸联合甲氨蝶呤治疗早期RA，以血清指标(ESR、CRP和RF)和DAS-28评分评价治疗效果，以临床总有效率评价临床疗效，以及外周血 NLR、PLR和 RDW和氧化应激指标 SOD、GSH-Px、MDA水平变化，探讨艾灸对RA外周血NLR、PLR和RDW和氧化应激指标SOD、GSH-Px、MDA水平的影响，为RA治疗提供新思路。结果以悬灸联合甲氨蝶呤治疗早期RA临床疗效显著，患者氧化应激指标SOD、GSH-Px水平明显上升，MDA水平下降;同时艾灸能够改善RA患者NLR、PLR和RDW的变化，为RA疾病治疗评估提供了依据。

本研究发现基于“热证可灸”理论的悬灸联合甲氨蝶呤治疗早期RA，能提高RA患者机体抗氧化损伤能力，能够改善RA患者NLR、PLR和RDW的变化，通过血清指标(ESR、CRP和RF)和DAS-28评分评价治疗效果，临床疗效显著，同时也为临床提供了治疗新思路和评价指标。