滋阴补阳方序贯法联合来曲唑片、人绒毛膜促性腺激素治疗肾虚型排卵障碍性不孕症临床观察

孙玉英 李淑萍

(江苏省常州市中医医院妇科，江苏 常州 213003)

不孕症患者中排卵障碍占20%～30%，随着我国二胎政策的开放，高龄生育孕妇增加，卵巢储备功能下降，排卵障碍性不孕症发生率随之增加[1]。现代医学主要应用促排卵治疗，但存在高排卵率、低妊娠率的可能。中医治疗在调经种子方面安全有效。滋阴补阳方序贯法是在国医大师夏桂成教授“补肾调整月经周期节律”理论指导下创建而成。前期动物实验提示[2]，滋阴补阳方序贯法能改善卵巢储备功能下降大鼠血清激素水平，对大鼠转化生长因子β1(TGF-β1)/Smads信号通路进行调节，促进大鼠卵泡生长发育。临床中，滋阴补阳方序贯法能改善排卵障碍性不孕症患者的卵泡输出率及子宫内膜厚度，提高周期妊娠率[3]。2016-06—2018-06，我们应用滋阴补阳方序贯法联合来曲唑片、人绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗肾虚型排卵障碍性不孕症35例，并与来曲唑片、HCG治疗33例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《实用生殖医学》[4]、《妇产科学》[5]中排卵障碍性不孕症的诊断标准。中医诊断参照《中医妇科学》[6]中不孕的诊断标准，辨证为肾虚型[7]：婚久不孕，月经先期或后期，量时多时少，色淡红，或腰膝痠软，兼有头晕耳鸣，舌质黯或淡红，苔薄白，脉沉。

1.1.2 纳入标准 年龄22～34岁；性生活正常，未避孕至少1年未孕；B超监测卵泡至少3个月经周期无排卵或卵泡未发育；月经周期第2～4 d性激素水平正常；1年内子宫输卵管造影示一侧或双侧输卵管通畅；有生育要求；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 高泌乳素血症、胰岛素抵抗(IR)、肾上腺皮质增生；男方不育者；染色体异常、生殖器官发育畸形；甲状腺功能及肝、肾功能异常；对来曲唑过敏者。

1.2 一般资料 全部68例(102个周期)均为我院妇科门诊已婚患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组35例(53个周期)，年龄最大33岁，最小23岁，平均(28.29±3.05)岁；病程最长4年，最短1年，平均(2.44±0.68)年；月经周期28～35 d，平均(30.71±2.18) d；原发性不孕17例，继发性不孕18例(其中孕2产1者7例，孕3产0者8例，孕1产0者3例)。对照组33例(49个周期)，年龄最大34岁，最小22岁，平均(29.36±3.04)岁；病程最长4年，最短1年，平均(2.48±0.73)年；月经周期27～34 d，平均(30.82±2.04) d；原发性不孕18例，继发性不孕15例(其中孕2产1者6例，孕3产0者7例，孕1产0者2例)。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 于月经周期第5 d，予来曲唑片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001)2.5 mg，每日1次，连续服用5 d；于月经周期第10 d，行阴道B超监测卵泡，至卵泡平均直径约18～20 mm时，予HCG(上海丽珠制药有限公司，国药准字H20033377)6 000 U肌肉注射。指导次日同房，24 h后复测卵泡，若已排出，则予地屈孕酮片[AbbottBiologicalsB.V(荷兰)，注册证号H20170221]10 mg，每日2次口服，服用14 d；若月经未按时来潮，查血HCG检测是否妊娠，2周后彩超确认是否宫内早孕。若月经周期内卵泡监测至21 d仍未见卵泡生长发育，则放弃本周期，予地屈孕酮片10 mg，每日2次口服，服用10 d停药，月经来潮，进行下一月经周期治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上，经后期(月经周期的第7～14 d)服滋阴方，药物组成：干地黄10 g，山茱萸10 g，菟丝子10 g，紫河车10 g，当归10 g，白芍10 g；经前期(月经周期的第15～28 d)服补阳方，药物组成：巴戟天10 g，续断10 g，补骨脂10 g，淫羊藿10 g，党参10 g，山药10 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。经期不服药。

1.3.3 疗程 2组均治疗2个月经周期，发现妊娠后则停服中药。

1.4 观察指标及方法 应用彩色多普勒超声系统(DC-7型，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)行超声检测，于注射HCG当日检测子宫内膜厚度(子宫纵切内膜宽度)；月经周期第10 d，阴式超声监测卵泡生长发育及排出情况，周期排卵率=确认排卵周期数/总治疗周期数×100%；若月经未按时来潮，查血β-HCG>5 U/L，2周后复查彩超宫内见明显妊娠囊或原始心管搏动判定为妊娠，周期妊娠率=确认妊娠周期数/总治疗周期数×100%。

1.5 疗效标准 治愈：尿液检测HCG阳性或血β-HCG>5 U/L，彩超示宫内早孕，见胚芽及胎心搏动；有效：有排卵但未受孕；无效：无优势卵泡生长[4]。以治愈+有效统计总有效。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 确认妊娠周期数(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组治愈率、总有效率比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组排卵、妊娠及子宫内膜厚度情况比较 见表2。

表2 2组排卵、妊娠及子宫内膜厚度情况比较

与对照组比较，*P<0.05

由表2可见，治疗组周期排卵率、周期妊娠率及注射HCG当日子宫内膜厚度均高于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

排卵障碍性不孕症是指卵子发育成熟及排出障碍导致的不孕症。正常排卵依赖于下丘脑—垂体—性腺轴有关激素间的动态平衡，一旦平衡被破坏，卵子发育及排出即发生障碍。现代医学主要采用促排卵治疗。氯米芬为首选促排卵药物，但其有抗雌激素作用[8]，且抑制子宫内膜生长，有“高排低孕”特点。来曲唑为芳香化酶的抑制剂，其促排卵作用已被大量研究证实[9]，主要通过抑制芳香化酶的活性，阻止外周雌激素形成，减少雌激素的负反馈，进而刺激卵泡生长发育、成熟和排出，达到促排卵目的。来曲唑无氯米芬的外周抗雌激素作用，已被提倡作为与氯米芬一样的一线促排卵药物，是氯米芬抵抗的无排卵患者的一个良好选择[10-11]。本研究中，HCG化学结构和生物活性与黄体生成激素(LH)相似，当优势卵泡直径达到18～20 mm时，予HCG诱发成熟卵泡排出。

中医学认为，肾藏精，主生殖，卵子、精子和受精卵都属于生殖之精的范畴。卵子为先天生殖之精，若肾精肾阴充盛，则卵子能发育成熟，其能否顺利排出，又靠肾气的推动和激发。然重阴必阳的转化需肾阴转化和肾阳鼓动，为排卵和受孕奠定基础。肾之阴阳转化失常是不孕症排卵异常的关键病机。马堃等[12]认为，肾中阴阳的正常消长转化是排卵的关键，肾虚是排卵障碍性不孕症的主要病因病机。范晓迪等[13]认为，排卵障碍性不孕症的治疗以平衡肾中阴阳兼活血通络为主。滋阴补阳方序贯法依据月经不同时期肾中阴阳消长和气血盈亏规律，调理阴阳平衡，促进转化。经后期血海空虚，阴精不足，治以滋阴为主，重在助卵子生长发育成熟，涵养血海，为排卵奠定基础。滋阴方中干地黄、山茱萸入肝、肾经，滋补肝肾阴精不足，共为君药；当归、白芍入肝经，补血敛阴，防阴精耗散，紫河车入肝、肾经，养血补精益气，共为臣药；菟丝子入肝、肾经，益精养血，平补肝肾，与山茱萸配伍助养精血，精血同源，乙癸同源，精充血足则卵子发育成熟，为排卵做准备，共为佐药。排卵后(经前期)卵巢产生黄体，分泌孕激素，此时阳长，排出的卵子需要阳的温养和输送，为受孕做好准备。补阳方中巴戟天补肾助阳，主治女子宫寒不孕，淫羊藿入肝、肾经，主治女子宫寒不孕，共为君药；续断补肝肾，安胎止漏，因肝肾亏损，冲任不固，导致胎漏下血，受精卵着床期易发生胎漏下血，补骨脂入肝、肾经，与巴戟天、续断、淫羊藿配伍加强温补肾阳之功，党参益气生津养血，气为阳，温煦子宫助受精卵着床，以上共为臣药；佐药山药入脾、肾经，益气养阴，阴中求阳，防止诸阳药耗气伤津，为受精卵着床做好准备。将滋阴补阳方序贯法应用于排卵障碍性不孕症等疾病，恢复正常的月经周期，可达到调经种子目的。现代药理研究证实，补肾中药通过对下丘脑—垂体—性腺轴的调节来调节女性体内的激素水平，促进卵泡的生长发育[14]。紫河车经后期能促进卵泡生长发育，其所含的雌孕激素能促进阴道、子宫及乳腺等器官生长发育，多用于治疗女性排卵功能异常[15]。菟丝子水提物能降低流产模型孕鼠的流产率，通过调节滋养细胞的凋亡与增殖作用而保胎，调节血清血管内皮生长因子(VEGF)水平，减少激素对卵巢刺激，降低大鼠卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生[16]。补阳方中巴戟天寡糖具有抗抑郁、改善生殖功能、促血管生成的作用，巴戟天乙醇提取物能升高卵巢去势小鼠的雌激素水平[17]。淫羊藿总黄酮能改善卵巢功能，提高卵巢去势大鼠血清雌二醇(E2)水平[18]。续断有防治胎动不安、滑胎等作用[19]。

采用中西医结合治疗排卵障碍性不孕症，能降低促性腺激素释放激素(GnRH)用量，提高子宫内膜容受性，改善卵子质量，避免大量应用促排卵药物带来的副作用[20]。卵子发育成熟及排出障碍是排卵障碍性不孕症的关键，注射HCG当日子宫内膜厚度>7 mm是成功妊娠的必备条件，因此本研究选取周期排卵率、周期妊娠率及注射HCG当日子宫内膜厚度为主要观察指标。本研究结果显示，治疗组周期排卵率、周期妊娠率及注射HCG当日子宫内膜厚度均高于对照组(P<0.05)，说明滋阴补阳方序贯法联合来曲唑片、HCG治疗排卵障碍性不孕症，能提高患者周期排卵率、周期妊娠率及注射HCG当日子宫内膜厚度，疗效优于单纯应用来曲唑片、HCG治疗，值得临床推广应用。