神经节苷脂钠预防多西紫杉醇所致神经毒性的临床观察

施 敏 刘 颖 王美鑑

多西紫杉醇是一类结构复杂的紫衫烷类化合物[1]，主要抗癌机制是通过与微管中的β-微管蛋白亚基结合抑制微管解聚，还可以让已聚合的肿瘤细胞微管系统变得更加的稳定，干扰微管动力进而激活纺锤体检查点，抑制细胞有丝分裂，并诱导其凋亡[2]，临床主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌等，无论是单独还是联合用药均有显著疗效，但不良反应的报道也日见增多[3]，主要表现为过敏性反应、骨髓抑制、外周神经毒性(taxanes induced peripheral neurotoxicity,TIPN)、消化系统反应、液体潴留和血管性水肿等。有研究证实中医对防治多西他赛所致神经毒性具有良好的疗效[4]。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠是一种神经营养剂，具有高效的神经保护和修复作用，国内外临床上亦有用其尝试预防及治疗奥沙利铂所致的神经毒性[5]，但国内对于该药用于多西紫杉醇所致神经毒性的研究报道不多。我们观察单唾液酸四己糖神经节苷脂钠预防多西紫杉醇联合铂类方案所致的神经毒性的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2019年1月江西省肿瘤医院收治的恶性肿瘤患者 60例作为研究对象。纳入标准:经病理诊断确诊为恶性肿瘤;ECOG评分≤2分;预计生存期≥3月;实验室检查血常规、肝功能、肾功能、肺功能及心电图基本正常;给予多西紫杉醇联合铂类4个周期化疗，对本研究所用药物无过敏史。排除标准:既往合并有原发性高血压病、糖尿病及糖尿病合并周围神经病变者;既往存在神经系统疾病史者;凝血功能障碍者;存在表达障碍或精神疾病者；肿瘤颅内转移者。以随机数字表法分为观察组和对照组，每组 30 例。观察组患者中，男性11例，女性19例;年龄<50岁11例，≥50岁19例；疾病诊断:鼻咽癌3例，肺癌10例，卵巢癌4例，前列腺癌1例，乳腺癌10例，食管癌1例，眼睑腺癌1例；姑息化疗23例，辅助化疗7例。对照组患者中，男性8例，女性22例;年龄<50岁15例，≥50岁15例；疾病诊断:鼻咽癌2例，肺癌8例，卵巢癌3例，前列腺癌1例，乳腺癌14例，食管癌1例，胃癌1例；姑息化疗22例，辅助化疗8例。2组患者一般资料具有可比性，详见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

表1 2组患者临床特征比较/例

1.2 方法

对照组给予多西紫杉醇联合铂类化疗：多西紫杉醇注射液75 mg/m2静脉滴注，第1天；铂类选用卡铂注射液0.3 g/m2静脉滴注，第1天；或顺铂注射液75 mg/m2静脉滴注，第1～3天分次滴注；每3周重复。观察组在对照组的基础上，于化疗第1～4天加用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液40 mg 溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中，静脉滴注，1日1次。2组患者均给予4个周期化疗。

合并用药：所有患者接受常规抑酸及预防性止吐治疗，整个治疗过程未接受钙镁制剂、甲钴胺、维生素B6等治疗周围神经病变的药物，也未合并使用明确有神经毒副作用的药物。

1.3 观察指标

化疗期间、化疗后详细记录患者出现的手、足、口周等主观感觉异常，如麻木、疼痛、肌肉痉挛或无力等，全面进行神经系统检查，记录患者神经毒性发生的情况及严重程度(参照 Levi 毒性分级标准[6])。

1.4 神经毒性评定标准

神经毒性分级评定按照Levi毒性分级标准：0级为无毒性反应；1级为感觉异常或迟钝，症状在1周内可完全消退；2级为感觉异常或感觉迟钝，症状在3周内可完全消退；3级为感觉异常或感觉迟钝，症状在3周内不能完全消退；4级为感觉异常或感觉迟钝，并伴有功能障碍。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行统计处理，2组间率的比较采用χ2检验或校正χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

化疗完成2周期，对照组中共有8例患者出现神经毒性，发生率26.7%，其中6例为1级神经毒性，2例为2级神经毒性，表现以下肢肢体末端麻木感及感觉迟钝。观察组中有2例患者出现神经毒性，发生率6.7%，均为1级，表现同对照组。观察组神经毒性发生率为6.7%(2/30)，明显低于对照组的26.7%(8/30),2组差异显著(χ2=4.72，P=0.031)。

化疗完成4周期后，对照组中共有13例患者出现神经毒性，发生率为43.3%，其中1级神经毒性有10例，2级神经毒性有2例，3级神经毒性有1例。观察组中只有4例患者出现神经毒性，发生率13.3%，其中1级神经毒性有3例，2级神经毒性有1例。同对照组相比，观察组神经毒性发生率明显偏低(χ2=6.98，P=0.019)。

3 讨论

TIPN的主要临床表现多为双侧、远端、对称性的麻木、刺痛或烧灼等感觉障碍。这种对称性的感觉障碍通常伴有大神经纤维和小神经纤维损害症状[7]。多西紫杉醇导致TIPN的机制至今还不十分明确，主要存在两种假设机制。一种假设认为紫杉类药物通过破坏背根神经节上的微管结构，从而引起轴突内的信息传递和供能障碍，神经元细胞坏死，引起外周神经毒性[8]。另一种假设则认为多西紫杉醇的毒性成分作用于线粒体的初级传入神经元，导致神经元轴突神经传导能量不足，逐渐发展成慢性感觉神经病变[9]。Flatter等[10]在大鼠试验中发现，紫杉类药物能打开线粒体通透性转换孔，引起线粒体中钙的释放，影响钙介导的神经元兴奋性，对其诱发外周神经毒性有一定作用。既往研究中发现，TIPN的发生受很多因素的影响，包括所用药物剂量[11]、化疗周期数量[12]、药物输注持续时间、是否联合其他神经毒性药物、患者既往是否合并周围神经病变等。多西紫杉醇诱发的TIPN通常会在治疗终止后3个月左右得到缓解，但少数严重病例可能会持续更长时间[13]。因此，寻求有效的预防手段来避免或减少TIPN，是患者安全、按时、按量完成化疗的保障。

单唾液酸四已糖神经节苷脂钠钠是含唾液酸的糖神经鞘脂，存在于哺乳类动物细胞膜中，其中以神经系统含量尤其丰富，在神经的发生、生长和分化过程中发挥重要作用，对损害后的神经修复也有着十分重要的作用[14-15]。目前，已有大量研究证实，周围神经损伤后，神经生长因子分泌随之增加，其表达也随之增加，对损伤的神经元具有重要保护作用，神经生长因子可以调节神经元的存活、轴突生长[16]。单唾液酸四已糖神经节苷脂钠钠则可以通过调节神经生长因子，促进神经的再生和恢复。单唾液酸四已糖神经节苷脂钠钠可以提高患者的化疗耐受性及生活质量，患者容易接受[17]。本研究采用前瞻性随机对照研究方法，观察癌症患者接受多西紫杉醇联合铂类方案化疗后，神经节苷脂钠对多西紫杉诱发TIPN的预防情况。结果显示，加用神经节苷脂钠后，观察组TIPN发生率明显低于对照组，且神经毒性程度较轻，无明显毒副反应。