非小细胞肺癌阿帕替尼联合化疗一线治疗与联合放化疗的疗效比较及对患者血清CEA及Cyfra21-1水平的影响

李 哲 高敬华 李永生 赵 瑾 宋丽娜 孙 震

非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%[1]。与小细胞癌相比，NSCLC对化学疗法相对不敏感，手术治疗仍为目前最为彻底和有效的治疗方法，大部分早期患者经手术切除后能获得较长的生存期[2]。血清CEA是一种较为敏感的肿瘤分子标志物，对肿瘤的早期监测具有积极意义[3]，同时也可有效调控体内的磷酸化反应，对细胞凋亡具有重要意义[4]。Cyfra21-1是近年来用于肺癌分型诊断中敏感性较高的一个监测指标[5]。阿帕替尼是一种新型的小分子多靶点TKI：靶向VEGF、CEA、FGFR1等基因靶标，可应用于治疗二线以后晚期肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等多种晚期癌症。本研究旨在针对阿帕替尼联合化疗一线治疗及联合放化疗治疗非小细胞肺癌的疗效及对患者血清CEA及Cyfra21-1水平的影响进行分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料

以本院2014年至2018年收治的160例NSCLC患者为研究对象。患者平均年龄(56.33±15.38)岁；男性95例，女性65例；肺癌分期参照2017年1月开始实施的最新版(第八版)肺癌TNM分期标准，其中Ι期11例，Ⅱ期6例，Ⅲ期47例，Ⅳ期96例。

1.2 分组方案

160例患者遵循随机对照试验设计的原则分为实验组和对照组，每组80例，实验组接受阿帕替尼同期联合放、化疗，对照组接受阿帕替尼同期联合化疗。化疗采用EP和IP方案。放疗方案：由于NSCLC中病灶局限于一侧肺，有同侧肺门和(或)同侧和对侧纵隔淋巴结转移和(或)同侧锁骨上淋巴结转移者。放疗剂量：常规分割法鳞癌60～70 Gy，腺癌、大细胞癌65 Gy。患者接受1个完整疗程后随访8～23个月(平均14.2个月)，分别统计2组患者的癌转移情况。

1.3 观察指标

分别于治疗前及1个完整疗程后(不同个体间存在时间差异，以医嘱内容为准)进行生物采样，清晨空腹抽取静脉血3 ml，均在室温放置1 h血液凝固后，3 000 r/min离心8 min后取上层血清注入EP管中，并将其保存在-80 ℃的冰箱内，避免反复融冻。采用ELISA法测定受试者患者血清CEA及Cyfra21-1水平，按照试剂盒(武汉优尔生科技股份有限公司)说明书进行操作，并结合相应的软件对产物进行分析。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后2组血清CEA、Cyfra21-1水平比较

对实验组以及对照组治疗前后血清CEA、Cyfra21-1水平比较发现，治疗前实验组以及对照组血清CEA、Cyfra21-1水平均没有统计学差异(P>0.05)，但2组治疗后与治疗前相比血清CEA、Cyfra21-1水平均有统计学差异(P<0.05)，且治疗后实验组血清CEA、Cyfra21-1水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血清CEA、Cyfra21-1水平比较

2.2 2组预后及其血清CEA及Cyfra21-1水平比较

所有患者接受1个完整疗程后，实验组共发生转移3例，对照组共发生转移10例，转移率差异有统计学意义(χ2=14.67，P=0.001)。实验组及对照组治疗后未发生转移的NSCLC患者血清CEA及Cyfra21-1水平均低于发生转移者，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

2.3 NSCLC患者不同亚组间血清CEA及Cyfra21-1水平的相关性分析

NSCLC患者不同亚组间血清CEA及Cyfra21-1水平的相关性分析结果显示，实验组、对照组、实验组及对照组治疗后未转移组、实验组治疗后转移组血清CEA及Cyfra21-1水平均呈统计学正相关(P均<0.05)。见表3。

表2 2组不同预后患者血清CEA、Cyfra21-1水平比较

表3 NSCLC患者不同亚组间血清CEA及Cyfra21-1水平的相关性分析

注：*表示P<0.05，**表示P<0.01。

3 讨论

NSCLC缺乏特异性的症状与体征，患者主要表现为肺部感染与气管受压，若病变体积小，则无明显症状；若病变体积大，则继发肺部感染或/和囊肿，若压迫进一步严重，则表现出气胸、呼吸窘迫、低氧血症等，有效的治疗手段已经成为目前临床医务工作者关注的热点[6]。本研究是从临床检验的层面探讨阿帕替尼联合化疗一线治疗及联合放化疗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及对患者血清CEA及Cyfra21-1水平的影响。

本组NSCLC患者中接受1个完整疗程后，实验组与对照组转移率差异有统计学意义。治疗后实验组NSCLC患者血清CEA及Cyfra21-1水平均低于对照组，治疗后实验组及对照组未发生转移的NSCLC患者血清CEA及Cyfra21-1水平均低于发生转移者。有研究者分析了阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效，表明阿帕替尼药效明显强于Vatalanib，而且药效与剂量关系呈现正相关。后续的跟进研究也证实了5-Fu、阿霉素、奥沙利铂等联用的试验均表明，药效明显增强。对于肿瘤患者，放射治疗也是治疗的重要手段之一，最近几年的研究显示，放疗对于早期的非小细胞肺癌治疗的效果非常好[7-8]。

血清CEA水平在NSCLC患者发生特异性升高的理论依据已被国内大量相关的实验研究报道证实[7]。因其蛋白表达产物对嗜酸性粒细胞具有趋化作用，与NSCLC发生密切相关，同时对炎症细胞的活化、聚集起重要作用。对癌症的发生发展过程而言，血清Cyfra21-1蛋白本身并不直接参与癌症病情的进展和迁移，更多的只是充当辅助型角色帮助其他癌症相关引自进一步发挥生物学效应。CEA协助Cyfra21-1调控体内的磷酸化反应主要是通过磷酸化信号通路的自由开关来实现，在相关的分子免疫学研究中曾经报道Cyfra21-1可以有效改善NSCLC相关信号通路中的基因突变状况，据既往报道结果显示NSCLC中突变率最高的基因为TP53、EGFR、VEGF、KRAS基因等[7-11]，支持本研究得到的结论。众所周知，肿瘤的发生是多基因联合多阶段变异的结果，其中Cyfra21-1基因突变导致其编码的蛋白有更强的激酶活性和催化效率，因此使胞外的活化信号更加强烈和持久的向胞内表达，而这是导致肿瘤细胞持续异常增殖的生理学基础之一。

此外，血清CEA、Cyfra21-1水平对于癌症转移的诊断价值可能与拷贝数变异有关[9]。拷贝数变异(copy number variation，CNV)是指基因组上长度超过1 kb的DNA片断，在不同个体间拷贝数的差异。据不完全统计CNVs在人类基因组中的分布可影响至少基因组中10%的序列，同时也有诸多实验室的研究证实拷贝数变异与许多复杂疾病相关，在肿瘤相关基因中的CNV会对肿瘤的发生及转移有很大的影响。基于此，血清CEA、Cyfra21-1水平的研究可以结合CNV对其作出更多理论层面的推断，并通过生物化学与分子生物学实验加以证实。