臭氧外用辅助治疗中重度大疱性类天疱疮病人的疗效观察

李 莉，王 彤

（山西医科大学，山西030001）

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是一种常见的自身免疫性表皮下大疱性皮肤病。临床表现为躯干、四肢的正常皮肤或在水肿性红斑的基础上出现散在分布的水疱、大疱，伴有不同程度瘙痒，严重影响病人的生活质量。大疱性类天疱疮好发于老年人群，往往同时伴有一些慢性疾病，需接受多种药物治疗，死亡率较高。目前,中重度大疱性类天疱疮的治疗仍以系统使用大剂量糖皮质激素为主。已有研究证实，大剂量系统应用糖皮质激素与老年大疱性类天疱疮病人的年死亡率高达40%相关[1]。一项为期2 年、涉及20多家皮肤病医疗机构对外用糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮的多中心研究发现，外用超强效糖皮质激素对不同程度大疱性类天疱疮均有效，对重度大疱性类天疱疮效果尤佳，但必须强调治疗过程中护理的重要性[2]。上海交通大学附属瑞金医院郑捷教授团队自2007 年起对大疱性类天疱疮病人使用外用糖皮质激素治疗,在临床实践中发现，虽然单纯外用糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮有较好的疗效及安全性，但耗时、护理要求高[3]，为了缩短病程，尝试外用糖皮质激素联合小剂量口服糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮，发现大多数治疗效果比较满意，但对于一些伴有广泛糜烂、皮肤细菌感染、明显瘙痒、红斑严重的病人疗效较差。臭氧发现于19 世纪中期，是由3 个氧原子组成的不稳定气体，在水中溶解度大，易分解[4-5]。医用臭氧可杀灭细菌、病毒和真菌等病原微生物，刺激氧代谢和活化免疫系统[6]。臭氧在我国临床应用起步较晚，迄今为止仅10 余年。鲁建云等[7]率先开始尝试应用臭氧水治疗皮肤黏膜疾病，并创新研发大流量的臭氧水生成设备用于皮肤病的清创、湿敷和洗浴,发现臭氧水有杀菌、消炎、止痛、缓解瘙痒、创面收敛、调节免疫等功能，臭氧水和臭氧油外用可有效治疗皮炎、湿疹、瘙痒类疾病以及皮肤感染性疾病等[8]。我科自2017 年起采用臭氧水结合臭氧油辅助治疗大疱性类天疱疮，在防治感染、改善急性期症状、缓解瘙痒、提高病人生活质量等方面取得了较好的疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2017 年1 月—2019 年12 月在我院住院的74 例中重度大疱性类天疱疮病人，入院后的检查窗口期内将性别、年龄和疾病严重程度进行成组匹配，先完成检查者37 例采用臭氧辅助治疗，称为臭氧组；后完成检查者37 例设为对照组。纳入标准:①参照大疱性类天疱疮诊断标准，经临床及病理学检查、直接和间接免疫荧光试验确诊的大疱性类天疱疮病人；②大疱性类天疱疮疾病面积指数评分（Bullous Pemphigoid Disease Area Index，BPDAI）≥80 分。排除标准：①已知对臭氧外用制剂过敏者；②患有可能干扰治疗和判断病情的其他皮肤病；③伴精神疾病或家族史者；④伴有器官、系统感染的病人，加用免疫抑制剂或静脉用丙种球蛋白的病人。本研究已通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准，所有病人签署知情同意书。臭氧组：男18 例，女19 例；发病年龄58～89（75.50±7.65）岁；BPDAI 评分为（162.16±23.37）分。对照组：男16例，女21 例；发病年龄61～91（74.70±8.18）岁；BPDAI评分为（164.22±22.12）分。两组病人性别、发病年龄、疾病严重程度等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组病人均联合系统用小剂量糖皮质激素泼尼松每日10～20 mg。入院时取疱液及糜烂面拭子行细菌培养，培养阳性者依据药敏试验结果予静脉输注抗生素治疗。臭氧组使用臭氧水冲淋或泡浴患 处 及 全 身，每 次5～10 min，每 日1 次，水 温35～37 ℃。对照组使用氯消毒达到规定标准的自来水冲淋患处及全身[9]，不使用任何沐浴用品，每次5～10 min，每日1 次，水温35～37 ℃。两组病人冲淋后均给予全身皮肤屏障护理，流程如下。①水疱处理：直径＞1 cm 高张力水疱，在最低位用1 次性无菌注射器抽吸疱液，保留疱壁覆盖于创面，避免继发感染。②痂皮去除：用液状石蜡湿敷帮助痂皮软化、脱落。③外用激素乳膏护理：根据皮肤损伤面积，卤米松乳膏15～45 g/d全身外用打圈按摩。④皮肤屏障修护乳（玉泽，上海交通大学医学院附属瑞金医院与上海家化联合研制）：顺着毛发方向，平滑渗入皮肤，每日50 mL 全身按摩至吸收，与外用激素乳膏使用间隔30 min 以上。⑤糜烂面保护：对照组外用莫匹罗星软膏；臭氧组外用臭氧油，之后两组病人均使用油纱覆盖糜烂面，必要时外包消毒纱布固定。

1.3 观察指标 统计治疗前和治疗后5 d 病人糜烂面感染情况。比较两组住院天数、生活质量及临床疗效，并记录不良反应。

1.3.1 BPDAI 评分[10]分为皮肤评分(0～240 分)、黏膜评分(0～120 分)、损害评分(0～12 分)3 类，总分0～372 分，分值越高代表皮肤损伤程度越重。皮肤评分：根据皮肤损伤的类型分为水疱或破裂水疱、红斑或丘疹两部分，每部分0～120 分，分别评分最后相加。由于本研究黏膜受累病人较少，故不做黏膜统计分析，BPDAI 总分为252 分。

1.3.2 主观瘙痒程度评分[10]由病人对过去24 h、1周、1 个月的瘙痒程度评分，3 项各占10 分，相加得到总分(0～30 分)。评分方式使用直观类比标度，0 分为无瘙痒，10 分为最严重的瘙痒。对于有认知功能障碍不能完成评分的病人，医生可以根据其脱屑情况推断瘙痒程度。

1.3.3 皮肤病生活质量量表（DLQI）[11]分为10 个条目，每个条目评分为0～3 分，总分为0～30 分。

1.3.4 疗效 痊愈：瘙痒完全缓解，皮肤损伤消退＞90%，无新发红斑、水疱；显效：瘙痒明显缓解，皮肤损伤消退71%～90%，新发红斑、水疱＜3 个，直径＜1 cm；好转：瘙痒轻度缓解，皮肤损伤消退50%～70%，新发红斑、水疱＞3 个，直径＜2 cm；无效：瘙痒未缓解，病人死亡或皮肤损伤消退＜50%，水疱、红斑不断新发。总有效率=(痊愈例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0 软件进行统计分析。计数资料采用频数描述，采用χ2检验进行组间比较。计量资料采用均数±标准差（±s）进行描述，先进行正态性检验，若符合正态分布且方差齐性，采用t检验、方差分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人治疗前后瘙痒评分比较（见表1）

表1 两组病人治疗前后瘙痒评分比较（±s） 单位：分

表1 两组病人治疗前后瘙痒评分比较（±s） 单位：分

①与本组治疗后3 d 比较，P＜0.05；②与本组治疗后1 周比较，P＜0.05；③与本组治疗后2 周比较，P＜0.05。

组别臭氧组对照组t 值P治疗后2 周5.70±3.52 8.73±3.98-4.750＜0.001例数37 37治疗前20.38±3.82①②③20.41±3.78①②③-0.033 0.974治疗后3 d 13.89±4.78②③18.49±3.51②③-5.139＜0.001治疗后1 周8.95±4.57③16.95±2.99③-9.178＜0.001

2.2 两组病人治疗前后BPDAI 评分（见表2）

表2 两组病人治疗前后BPDAI 评分比较（±s） 单位：分

表2 两组病人治疗前后BPDAI 评分比较（±s） 单位：分

①与本组治疗后3 d 比较，P＜0.05；②与本组治疗后1 周比较，P＜0.05；③与本组治疗后2 周比较，P＜0.05；④与对照组治疗后3 d 比较，P＜0.05；⑤与对照组治疗后1 周比较，P＜0.05，⑥与对照组治疗后2 周比较，P＜0.05。

损害9.57±1.82①②③8.49±1.81②③7.62±1.62③6.70±1.53 9.59±1.77①②③8.43±2.06②③7.51±2.00③6.76±1.86组别臭氧组对照组时间治疗前治疗后3 d治疗后1 周治疗后2 周治疗前治疗后3 d治疗后1 周治疗后2 周例数37 37 37 37 37 37 37 37 BPDAI 总分162.16±23.37①②③131.51±16.16②③④86.41±14.98③⑤54.30±14.18⑥164.22±22.12①②③139.38±15.63②③106.00±13.65③73.81±15.00水疱73.89±13.25①②③63.62±11.63②③42.08±13.48③23.57±13.01 74.65±13.87①②③64.68±11.83②③44.68±13.17③24.24±13.86红斑78.70±23.19①②③59.41±14.22②③④36.70±10.88③⑤24.03±7.92⑥79.97±22.23①②③66.27±13.36②③53.81±10.17③42.81±7.39

2.3 两组病人水疱干涸及结痂时间、糜烂面干燥时 间、住院时间、生活质量评分比较（见表3）

表3 两组病人水疱干涸及结痂时间、糜烂面干燥时间、住院时间、生活质量评分比较（±s）

表3 两组病人水疱干涸及结痂时间、糜烂面干燥时间、住院时间、生活质量评分比较（±s）

组别臭氧组对照组t 值P例数37 37水疱干涸、结痂（d）3.89±1.27 7.81±1.93-10.410＜0.001糜烂面干燥（d）5.57±1.12 11.05±2.40-13.402＜0.001住院时间（d）12.59±3.86 15.70±4.90-3.029 0.003 DLQI 评分（分）13.00±0.67 17.57±0.80-26.67＜0.001

2.4 两组疱液、糜烂面细菌培养阳性率比较 臭氧组与对照组分别有17 例和16 例疱液或糜烂面拭子细菌培养为阳性，培养出金黄色葡萄球菌、β-溶血性链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌+耐甲氧西林葡萄球菌、铜绿假单胞菌+阴沟肠杆菌、草绿凝球菌+凝固酶阴性葡萄球菌、白假丝酵母菌、粪肠球菌、大肠杆菌等细菌感染。臭氧组糜烂处使用臭氧油；对照组使用莫匹罗星软膏，同时两组均依据药敏试验结果予静脉输注抗生素治疗5 d，5 d 后复查疱液或糜烂面拭子细菌培养，结果臭氧组中有16 例培养结果转为阴性，1 例培养结果为凝固酶阴性葡萄球菌+耐甲氧西林葡萄球菌；对照组中有12 例培养结果仍为阳性,仍需继续抗生素治疗。治疗后臭氧组细菌培养阳性率低于对照组(χ2=11.291，P=0.001)。

2.5 两组临床疗效比较（见表4）

表4 两组临床疗效比较

2.6 不良反应及并发症 臭氧组和对照组中分别有2 例和5 例病人在刚使用臭氧水和自来水冲淋时出现皮肤损伤疼痛加重的情况，未予特殊处理，3 d 后自行缓解。两组病人均未发生严重并发症。

3 讨论

大疱性类天疱疮是老年人群的一种疾病，全球发病年龄为66～83 岁[12]。随着年龄的增长，发病率呈指数增长，在80 岁以上的人群中，每百万人每年发生190～312例[13]。法国总体估计发病率为21.7 例/(百万人·年)，并且在过去15 年增加了3 倍[14]。我国缺乏多中心、大样本的大疱性类天疱疮发病率的研究报道，据文献估计为1～2 例/(百万人·年)，且呈现逐年上升趋势[3]。大疱性类天疱疮病人的死亡率高于普通人群，大疱性类天疱疮病人第1 年间的死亡率高达6%～41%，我国平均为12.9%[15-19]。大疱性类天疱疮的发病机制十分复杂，提示临床治疗途径的多样性。因此，除使用糖皮质激素等免疫抑制剂抑制自身免疫应答外，如何进行局部治疗以消除补体和其他炎症细胞对皮肤损伤局部的影响也是目前大疱性类天疱疮治疗相关研究的重要方向。

为了减少系统使用糖皮质激素带来的副作用，缩短病程，国内郑捷教授团队尝试外用糖皮质激素联合小剂量口服糖皮质激素治疗中重度大疱性类天疱疮，发现大多数治疗效果比较满意，但对于一些伴有广泛糜烂、皮肤细菌感染、明显瘙痒、红斑严重的病人疗效较差[3]。我科在实际工作中也发现外用糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮同样有效，但对于糜烂面渗出严重、伴或不伴皮肤细菌感染的病人，外用糖皮质激素无法取得满意效果。因此，快速有效地减少渗出、控制炎症和感染，可以为接下来更好地进行外用糖皮质激素治疗提供条件。

臭氧水具有抗感染、抗炎及免疫调节作用[20]。臭氧治疗是由皮肤科护士具体实施的，首先用臭氧水对全身皮肤损伤进行冲淋处理以减轻皮肤损伤的感染和炎症程度，同时达到收敛创面、减少渗出的作用，之后在糜烂处外搽臭氧油以达到持续抗感染、抗炎效果。在治疗过程中，护士通过观察病人每日新发水疱数、水疱的干涸结痂情况、糜烂面的渗出情况，能够了解病人病情变化，及时与医生沟通，调整治疗方案。研究发现，臭氧可降低肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-4）等致炎因子的释放，促进炎症吸收[21]。本研究结果显示，治疗后3 d、7 d 及2 周，臭氧组BPDAI总分和红斑评分明显低于对照组。这可能与臭氧水抗炎作用有关，臭氧水可快速渗入生物机体，增加局部组织氧含量，释放前列环素和一氧化氮（NO）等血管舒张因子，促进循环，改善血管通透性，有利于消除红斑和水肿[22]。有报道表明，外用臭氧能够有效改善特应性皮炎、湿疹、银屑病等炎症性皮肤损伤，并可有效缓解瘙痒，提高病人的生活质量[23]。本研究结果显示，治疗后7 d 臭氧组瘙痒评分下降为（8.95±4.57）分，降低了56.1%，已达到轻微瘙痒的标准（病人能正常生活睡眠）。臭氧水缓解瘙痒可能是通过某种机制抑制皮肤组织中嗜酸性粒细胞的浸润活化，减少皮肤损伤中的炎症因子，促进炎症的消退，增加皮肤含水量。

大疱性类天疱疮病人由于常伴发大量的水疱，破裂后导致皮肤屏障受损，因此较易并发感染[24]；另外，白蛋白降低还可以导致皮肤损伤部位渗出增加，同样可导致病人感染风险增加。防治感染、尽快控制症状是大疱性类天疱疮治疗的重要环节。本组病人皮肤感染发生率为44.6%，与国内报道发生率（40%～76%）[25-26]基本一致。本研究结果显示，病人疱液和糜烂面拭子培养结果以金黄色葡萄球菌感染最多，而大疱性类天疱疮主要以皮肤损伤为临床特征，定植于皮肤中的金黄色葡萄球菌可以通过受损的皮肤黏膜屏障，导致皮肤感染。实验证实臭氧通过氧化细菌内部葡萄糖氧化酶，直接作用于细菌蛋白质、DNA/RNA等生命基础物质，破坏细菌细胞壁等多重作用机制杀灭细菌[27-28]，且不产生耐药性[29]。另外，臭氧的最终产物是氧气，不仅能够给局部组织增加氧供，改善微循环，促进创面愈合，并且无药物残留，安全无污染[30-31]，这为臭氧制剂在临床的应用提供了安全保障。

王爱萍等[32]研究发现，山茶油具有促进外用药物经皮渗透吸收作用，且山茶油成分与人体皮肤成分极其类似，相容性好，无刺激。将臭氧溶于山茶油中制作成臭氧油，其浓度更为稳定，不易衰减，可缓慢持续渗透入皮下和组织间隙发挥作用[33]。卤米松乳膏为外用糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏等药理作用。本研究结果显示，臭氧水洗浴后结合臭氧油外用治疗大疱性类天疱疮疗效明显。其良好的抗感染作用可增强外用糖皮质激素治疗大疱性类天疱疮的疗效，有可能成为抗生素的替代品与外用糖皮质激素联合治疗大疱性类天疱疮。

本研究结果提示，臭氧外用辅助治疗大疱性类天疱疮是一种安全有效的治疗方法。不足之处在于纳入的病例数相对较少，未进行长期随访及没有对臭氧外用的作用机制进行更深入的研究，后续应进一步开展更大样本的临床研究验证其有效性和安全性。