2型糖尿病患者血尿酸水平与胰岛素抵抗的相关性分析

曹雯 孙洪平 范尧夫 胡咏新 郑仁东 王昆

1南京医科大学附属江宁医院内分泌科 211100; 2南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌院区 210028

胰岛素抵抗(IR)是导致2型糖尿病发生的重要病因，此时患者体内对胰岛素的敏感性下降，处于胰岛素相对缺乏的状态[1]。而高尿酸血症作为代谢综合征的一部分，常常伴随2型糖尿病出现[2]。高尿酸血症的危害已经逐渐被大众所认知，除了痛风发作外，最终导致痛风肾，严重影响了患者的生活质量[3]。研究发现，糖尿病患者容易出现血尿酸水平升高，进而导致多种代谢异常[4]。早期发现并干预血尿酸水平升高，对疾病的预后具有积极意义。本研究通过观察2型糖尿病患者血尿酸水平，探讨其与胰岛素抵抗之间的关系，为糖尿病的预防和治疗提供新的依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科2015年1月至2017年12月住院的2型糖尿病患者208例，其中男性113例，女性95例，病程1～10年，年龄26～85岁，平均(58.42±10.23)岁，所有患者均符合1999年WHO糖尿病诊断标准。排除标准：(1)糖尿病急性并发症。(2)严重的糖尿病慢性并发症，如严重的糖尿病微血管病变、糖尿病大血管病变、糖尿病神经病变等。(3)肝、肾功能不全。(4)心功能不全。(5)伴感染或免疫性疾病。(6)有高血压病史且服用利尿剂，或血压控制不达标(大于140/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)。(7)痛风发作者，或正在服用影响尿酸代谢的药物。本研究通过医院伦理委员会批准(2018LWKY062)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般指标 测量患者身高、体重，计算体重指数，体重指数=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 生化指标 采血前一晚患者禁食约8～10 h，次日晨间6：00～7：00空腹抽取静脉血，检测血尿酸、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、空腹血糖、HbA1c、空腹胰岛素(FINS)。随后行口服葡萄糖耐量试验，2 h后采取静脉血检测餐后血糖。根据检测结果，计算稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，计算公式=空腹血糖(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。生化指标采用酶法，血糖采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用离子交换高压液相色谱法。由南京中医药大学附属中西医结合医院检验科完成检测。

1.2.3 分组根据 体重指数分为3组：体重正常组(体重指数<25 kg/m2)、超重组(25 kg/m2≤体重指数<28 kg/m2)、肥胖组(体重指数≥28 kg/m2)。根据HbA1c分为两组，血糖达标组(HbA1c<7%)和血糖未达标组(HbA1c≥7%)。根据HOMA-IR水平采用四分位法，3个切点值(1.85、3.01、4.83)，分为4组，Q1组(0.43～1.85)、Q2组(1.85～3.01)、Q3组(3.01～4.83)、Q4组(4.83～54.13)。根据血尿酸水平运用四分位法，3个切点值(248、293、347 μmol/L)，分为4组，Q1组(123～248 μmol/L)、Q2组(248～293 μmol/L)、Q3组(293～347 μmol/L)、Q4组(347～631 μmol/L)。

2 结果

2.1 不同体重指数组一般指标和生化指标比较 与体重正常组相比，超重组和肥胖组空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、总胆固醇、LDL-C、血尿酸、FINS、HOMA-IR水平逐渐上升(P均<0.05)，而年龄、甘油三酯差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

2.2 不同HbA1c组一般指标和生化指标比较 HbA1c未达标组空腹血糖、餐后血糖、血尿酸水平明显高于HbA1c达标组(P均<0.05)；而年龄、体重指数、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、FINS、HOMA-IR差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

2.3 不同HOMA-IR组一般指标和生化指标比较 从Q1组到Q4组，体重指数、空腹血糖、甘油三酯、血尿酸水平逐渐上升(P均<0.05)；而年龄、餐后血糖、HbA1c、总胆固醇、LDL-C、FINS差异无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

2.4 不同血尿酸组一般指标和生化指标比较 从Q1组到Q4组，体重指数、空腹血糖、餐后血糖、甘油三酯、FINS水平上升，年龄逐渐减小(P均<0.05)；而HbA1c、总胆固醇、LDL-C、HOMA-IR差异无统计学意义(P均>0.05)，见表4。

表1 不同体重指数组一般指标和生化指标比较

注：LDL-C:低密度脂蛋白-胆固醇； FINS:空腹胰岛素；HOMA-IR:稳态模型评估-胰岛素抵抗指数；与体重正常组相比，aP<0.05

表2 不同HbA1c组一般指标和生化指标比较

注：LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型评估-胰岛素抵抗指数；与血糖达标组相比，aP<0.05

表3 不同HOMA-IR组一般指标和生化指标比较

注：LDL-C：低密度脂蛋白-胆固醇； FINS：空腹胰岛素；与Q1组相比，aP<0.05

表4 不同血尿酸组一般指标和生化指标比较

注：LDL-C；低密度脂蛋白-胆固醇；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型评估-胰岛素抵抗指数；与Q1组相比，aP<0.05

2.5 相关性分析 血尿酸水平与空腹血糖(r=0.186，P=0.008)、餐后血糖(r=0.234，P=0.009)、HbA1c(r=0.183，P=0.009)、甘油三酯(r=0.449，P<0.001)、FINS(r=0.259，P<0.001)、体重指数(r=0.239，P=0.001)、HOMA-IR(r=0.161，P=0.022)呈正相关。而与年龄(r=-0.131，P=0.062)、总胆固醇(r=0.023，P=0.741)、LDL-C(r=-0.020，P=0.781)无相关性。

2.6 线性回归分析 通过单因素相关性分析筛选出与血尿酸有关的因素，发现空腹血糖、餐后血糖、甘油三酯、FINS、体重指数、HbA1c、HOMA-IR与血尿酸水平有关(P均<0.05)。对上述数据进行线性回归分析发现，甘油三酯、体重指数、HbA1c是2型糖尿病患者发生血尿酸水平升高的危险因素，见表5。

3 讨论

研究表明，2型糖尿病患者血尿酸水平可明显升高[4-5]。尿酸作为体内嘌呤代谢的最终产物，过量累积可导致包括2型糖尿病在内的多种代谢性疾病发生[6]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一，本研究旨在观察血尿酸水平与2型糖尿病患者胰岛素抵抗之间的关系。

表5 2型糖尿病患者发生血尿酸水平升高的线性回归分析

本研究发现，体重指数越高，患者的糖、脂代谢越易发生异常，HOMA-IR升高，同时血尿酸水平亦显著上升。Mele等[7]的研究结果与本研究一致。肥胖导致血尿酸水平升高，究其原因，主要包括3个方面：其一，肥胖者比正常人摄入相对增多，体内嘌呤合成增加，从而导致尿酸合成增加[8]。其二，肥胖者往往伴有脂代谢异常，以高甘油三酯血症居多，甘油三酯的代谢产物游离脂肪酸具有激活嘌呤合成的作用，从而升高血尿酸水平[9-10]。其三，肥胖常存在胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗促进糖酵解中间产物向磷酸核糖焦磷酸及5-磷酸核糖转变，增加尿酸生成[11]。因此，高尿酸水平与体重及胰岛素抵抗关系密切。

本研究发现，HbA1c控制达标的患者，其血尿酸水平明显优于未达标者，且尿酸水平与HbA1c呈正相关。提示在血糖控制良好的糖尿病患者中，发生高尿酸血症的风险更低。Cui等[12]的研究结果亦是如此。

本研究中，根据HOMA-IR分组时，胰岛素抵抗越明显，体重指数、空腹血糖、甘油三酯、血尿酸水平越高。关于胰岛素抵抗对糖、脂代谢影响的机制为：周围组织对胰岛素的敏感性下降，导致对葡萄糖的代谢发生异常，同时肝葡萄糖输出异常，由此引起血糖升高，同时伴有血脂紊乱，导致糖尿病，甚至代谢综合征的发生[13]。胰岛素抵抗导致高尿酸血症的相关机制可能与下列情况有关：当机体处于胰岛素抵抗状态，可以促进脂肪分解，大量游离脂肪酸释放入血，刺激脂肪酸合成，最终导致嘌呤合成增加，促使尿酸生成过多[14]；而脂肪组织同时释放的生物活性物质还包括炎性因子、脂联素、内脂素、瘦素等，这些因子也促进了尿酸的合成或重吸收[15]；胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，增加了肾脏对尿酸的重吸收，继而使得尿酸排泄减少[16]。

伴随血尿酸水平升高，体重指数、HOMA-IR逐渐上升，空腹血糖、餐后血糖、甘油三酯、FINS也明显升高。且尿酸与这些指标具有明显的相关性。高尿酸又可以导致胰岛素抵抗，其机制包括：(1)高尿酸引起血管内皮一氧化氮减少，导致内皮功能损伤，进而诱发胰岛素抵抗。(2)尿酸可减少脂联素的合成，导致脂肪细胞内分泌紊乱，从而导致炎性反应和氧化应激的发生，最终引起胰岛素抵抗[17]。胰岛素抵抗可以导致糖、脂代谢异常，同时高尿酸通过抑制胰岛细胞功能，减少胰岛素分泌，导致血糖异常。但是本研究并未发现尿酸与总胆固醇水平有关，与Fu等[18]的研究结果不同，可能与患者使用降脂药物有关。线性回归分析提示，HbA1c、体重指数及甘油三酯是2型糖尿病患者发生高尿酸血症的危险因素。因此，糖尿病患者应积极控制体重，降低血糖、血脂，防治高尿酸血症的发生。

本研究的不足之处为单中心回顾性研究，纳入患者数量相对有限，希望后期能继续深入研究，增加病例数及观察指标，进一步完善相关研究。