阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床研究 ?

卢翠萍 詹颖 陈志勇

【摘要】 目的：研究阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床效果。方法：选取2017年2月-2018年2月于笔者所在医院确诊为晚期难治性三阴性乳腺癌的22例患者作为本次研究对象，所有患者均以阿帕替尼治疗。对患者治疗效果进行分析。结果：22例患者中，完全缓解4例，部分缓解13例，疾病稳定3例，疾病进展2例，客观有效率为77.27%;不良反应有手足综合征（27.27%）、蛋白尿（18.18%）、咯血（45.45%）、高血压（40.91%）、血小板减少（13.64%）、恶心（27.27%）及乏力（27.27%）。结论：晚期难治性三阴性乳腺癌患者以阿帕替尼治疗可取得明显的临床效果，该药有助于延长患者生命周期，且患者可以通过减少药量来控制不良反应程度，安全性系数较高。

【关键词】 晚期难治性三阴性乳腺癌 阿帕替尼 临床效果

[Abstract] Objective： To study the clinical efficacy of Apatinib in treatment of advanced refractory triple negative breast cancer. Method： From February 2017 to February 2018， 22 patients with refractory triple negative breast cancer were selected as the study subjects. All patients were treated with Apatinib. The therapeutic effect of the patients was analyzed. Result： Among the 22 patients， 4 cases were complete remission， 13 cases were partial remission， 3 cases were stable disease and 2 cases were progressive disease， the effective rate was 77.27%. Adverse reactions included hand-foot syndrome （27.27%）， proteinuria （18.18%）， hemoptysis （45.45%）， hypertension （40.91%）， thrombocytopenia （13.64%）， nausea （27.27%） and fatigue （27.27%）. Conclusion： Patients with advanced， refractory， triple negative breast cancer can be treated with Apatinib， which can prolong the life cycle of patients and control the degree of adverse reactions by reducing the dosage High Safety Factor.

乳腺癌是臨床上常见的肿瘤类型，主要发生于乳腺腺上皮组织，在世界范围内均有着较高的发病率[1]。目前，乳腺癌已成为威胁女性生命健康的肿瘤之一，是当前社会急需解决的重大公共卫生问题。早期乳腺癌并无典型症状及体征，但随着癌细胞的扩散及转移，可导致肺、肝及脑等人体器官发生病变，使机体器官组织受到严重破坏，甚至危及生命安全。对于早期乳腺癌患者而言，虽然可以通过化疗及内分泌治疗来降低5年内的复发率及15年内的死亡率，但仍有部分患者因治疗不及时而发展至晚期，从而导致死亡[2]。三阴性乳腺癌是临床预后较其他肿瘤类型差的乳腺癌，其生物学行为及临床病理学特征较为特殊[3]。为寻求能够改善患者生存质量的有效药物，本文就阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床效果进行研究，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年2月-2018年2月于笔者所在医院确诊为晚期难治性三阴性乳腺癌的22例患者作为本次研究对象。纳入标准：（1）根据病理学检查结果确诊为三阴性乳腺癌;（2）生存期预计为1年以上;（3）ECOG评分不超过2分;（4）均符合阿帕替尼使用要求;（5）原发肿瘤为浸润性导管癌，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）均表现为阴性，免疫组织化学核染色体不超过1%;（6）均接受过含紫杉、蒽环、吉西他滨或卡培他滨等二线以上药物治疗。排除标准：（1）具有口服阿帕替尼禁忌证;（2）患者血压不可控制;（3）合并精神异常及肝肾功能异常等;（4）治疗依从性差。患者年龄30～64岁，平均（46.73±2.16）岁;其中乳腺癌术后复发14例，局部晚期乳腺癌8例。本次研究已获得医院伦理委员会批准。患者及其家属均对本次研究享有知情权，且同意参与。

1.2 方法

所有患者均以阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，产品规格：0.25 g/片）治疗，500 mg/次，1次/d，于餐后30 min服用。本次所有患者中，有11例单用阿帕替尼治疗，5例联合培美曲塞二钠（南京制药厂有限公司，国药准字H20080177）治疗，3例联合长春瑞滨[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20093078]治疗，另有3例联合其他化疗治疗。在阿帕替尼使用期间应密切观察患者不良反应发生情况，根据患者用药期间的不良反应程度来适当减少药量，使患者能够耐受治疗。所有患者均持续治疗4个月，并随访8个月，治疗2个月后进行疗效评价及不良反应评价。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察所有患者治疗期间不良反应发生情况，包括手足综合征、高血压、血小板减少、蛋白尿、咯血、恶心及乏力等。根据世界卫生组织（WTO）标准对不良反应程度进行分级，分为0～Ⅳ度。疗效评价标准：根据实体肿瘤反应评价标准1.1（RECIST 1.1）对临床效果进行评价，完全缓解：目标病灶消失，或与治疗前比较目标病灶半径总和减少>70%;部分缓解：与治疗前比较目标病灶半径总和减少30%～70%;疾病稳定：目标半径总和最小值既达不到部分缓解标准，也未出现疾病进展;疾病进展：目标病灶半径总和增加20%以上。客观有效率=（完全缓解+部分缓解）/例数×100%[4]。

1.4 统计学处理

此次研究所得研究数据均使用SPSS 20.0统计学软件处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床效果

22例患者中，有4例完全缓解，13例部分缓解，客观有效率为77.27%，见表1。

2.2 患者不良反应发生情况

患者用药期间最常见的不良反应为咯血（45.45%）、高血压（40.91%）、手足综合征（27.27%）、恶心（27.27%）及乏力（27.27%），见表2。

3 讨论

三阴性乳腺癌是指癌细胞组织化学检验结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌，其恶性程度及转移风险较其他乳腺癌病理学类型高，预后相对较差[5]。三阴性乳腺癌癌细胞若向内脏、骨及脑等机体组织转移，患者生存时间将明显缩短。大部分晚期三阴性乳腺癌患者往往对多种化疗药物如铂类、依托泊苷等产生耐药性，患者短时间内即可出现疾病进展，因此称为难治性乳腺癌[6]。目前针对晚期难治性三阴性乳腺癌主要采取靶向治疗的方式。

阿帕替尼是一种治疗恶性肿瘤的靶向药物，属于血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶抑制剂，具有较高的人体生物利用度[7]。阿帕替尼于2014年在中国批准上市，是我国自主生产的抗肿瘤新药，并且首次应用于晚期胃癌的临床治疗中，通过不断的临床实验，阿帕替尼在多种肿瘤的临床治疗中的应用越来越广泛，且获得显著的临床效果。阿帕替尼能够对血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶产生抑制作用，阻碍血管内皮生长因子与其受体结合产生的信号传导，使肿瘤血管的生成受到抑制，进而导致肿瘤因缺氧、缺血及缺营养而坏死，从而达到治疗疾病的目的[8]。阿帕替尼主要用于晚期肿瘤的治疗，晚期三阴性乳腺癌患者进行多个周期的化疗之后，无法再次进行手术，患者出现疾病进展，此时患者使用阿帕替尼治疗，可以有效延长其生存期，该药适用于至少接受过2次化疗以后进展的患者。本研究22例患者均完成4个月的治疗，无因其他原因造成的死亡，所有患者完成2个月的治疗后，完全缓解4例，部分缓解13例，疾病稳定3例，疾病进展2例，客观有效率为77.27%，由此提示阿帕替尼在晚期难治性三阴性乳腺癌近期治疗中具有明显的优势。阿帕替尼虽具有良好的治疗效果，但其引起的不良反应不可忽视。该药常见不良反应主要有血压升高、蛋白尿、手足综合征、出血以及肠胃道反应等，其中发生率最高的不良反应为消化道出血及高血压，当患者出现Ⅲ～Ⅳ度消化道出血及高血压症状时，则应立即减少药量或停止用药[9-10]。本次研究中，手足综合征、蛋白尿、咯血、高血压、血小板减少、恶心、乏力等不良反应发生率分别为27.27%、18.18%、45.45%、40.91%、13.64%、27.27%、27.27%，上述不良反應程度基本为Ⅰ或Ⅱ度，临床可以通过减少药量来控制不良反应程度，且阿帕替尼的药物作用也不会因药量的减少而降低，适合晚期难治性三阴性乳腺癌患者长期服用，对于耐受度较差者也具有一定的安全性[11-12]。

综上所述，阿帕替尼是一种具有明显优势的抗肿瘤药物，在晚期难治性三阴性乳腺癌临床治疗中具有显著的疗效，患者通过服用该药可获得一定的生存机会，延长其生命周期，且不良反应程度可以有效控制，安全系数高。

参考文献

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（收稿日期：2019-12-09） （本文编辑：马竹君）