临床药师在“静脉血栓栓塞症防控体系”构建中的药学实践

邵 丹，毕铁琳，于 倩，郭义明

0 引言

静脉血栓栓塞症(Venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(Deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症，二者是同一疾病的不同阶段。我国2006-2017年，因VTE住院率增加超过5倍，但院内静脉血栓的重视程度及血栓高危患者的规范预防率仍较低，院内相关病死率与欧美国家相近[1-3]。VTE有多种诱发因素，其中在院内行骨科大手术、长时间制动、高龄、肿瘤治疗、中心静脉置管等情况都可能引发VTE的发生，因此有必要对这类患者行血栓风险和出血风险评估。医院内 VTE 防控体系的构建、形成并实践规范化的风险评估流程已经势在必行[4-5]。而作为参与院内VTE防控团队的一员，临床药师可以从血栓风险和出血风险评估来给出VTE预防方案，从药物代谢动力学、药物效应动力学角度，结合患者肝肾功能、既往是否有VTE病史、出血风险等情况，给出安全有效的药物治疗方案。

1 参加疑难病例讨论会诊，协助医生调整用药方案

作为抗凝专业的临床药师，笔者曾经参加1例风湿性二尖瓣置换术后房颤患者的病例讨论，并对该患者开展了用药监护[6]。患者长期服用华法林抗凝治疗，入院后发现国际标准化比值(International normalized ratio，INR)为6.07，异常升高，辅助医生分析原因，通过收集该患者的基本信息，评估该患者的依从性、用药安全性、有效性，查阅循证药学资料[7-9]，得出结论，一方面患者依从性欠佳，未遵医嘱，自己将医嘱中1.25 mg的华法林钠片剂量加至2.19 mg；另一方面，患者同时服用的厄贝沙坦与华法林可能发生竞争性拮抗作用，使抗凝活性较强的 S-华法林无法被快速的代谢清除，从而在体内蓄积，使其血药浓度升高，抗凝作用增强，出血风险增加。对此，医生表示认同，给予立即停用华法林，待INR回落到2～3时，再次启用华法林小剂量(1.25 mg qd)抗凝；同时停用厄贝沙坦，遵循临床药师意见换用与华法林无相互作用的替米沙坦[10]，因为替米沙坦主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物，细胞色素P450酶不参与其代谢。因此在细胞色素氧化酶代谢方面，替米沙坦与华法林钠片无相互作用，不会影响华法林钠片的代谢吸收，对 INR 无影响。截至出院，患者INR值控制良好。

2 关注重点患者医嘱，沟通反馈点评问题

对重点科室的住院患者进行病例医嘱点评，点评规则：每月全量点评骨科大手术病例(约40份)、抽取并点评肿瘤血液科的恶性肿瘤患者病例25份、妇科恶性肿瘤患者25份。主要针对需要抗凝的病例是否进行抗凝、用药时机、用药选择、用法用量、联合用药等方面开展病例点评工作。

点评骨关节科的行骨科大手术的病例医嘱，发现几个问题点：①抗凝用药时机不适宜。包括术前抗凝用药时机不适宜和术后启用抗凝的时机不适宜。如欲行髋关节置换术的择期手术的患者在术前未给予抗凝医嘱预防VTE，该择期手术患者属于延迟手术患者，指南[11]中要求应该评估VTE风险与出血风险后，自入院之日开始综合预防，使用低分子肝素者于术前12 h停止使用，术后12 h皮下给予常规剂量的低分子肝素，而非术后6 h或术后2 d给药。②抗凝用药的用法用量不适宜。如在部分病例中发现，给予术后发生肌间静脉血栓的患者利伐沙班片10 mg qd，按照药品说明书及指南[12]，应给予利伐沙班15 mg bid，持续21 d，此后20 mg qd，至少3个月，并根据 DVT 的危险因素来决定长期治疗的时间。③存在药物相互作用。在点评病例的医嘱过程中，发现1例病例，患者为膝关节置换术后继发切口感染，医生在给予利伐沙班10 mg qd抗凝预防VTE 的同时，给予万古霉素+利福平抗感染治疗。经药师分析，利伐沙班与利福平可能存在相互作用，因为利伐沙班主要通过 CYP3A4 代谢，为转运体蛋白 P-糖蛋白(P-Glycoprotein，P-gp)的底物，利福平为CYP3A4 的强诱导剂，与利伐沙班联合应用会降低利伐沙班血药浓度，导致常规剂量的利伐沙班未充分发挥抗凝作用，降低VTE预防的成功率，增加发生VTE的可能[12]。

对肿瘤血液科住院患者的病例抗凝医嘱的点评过程中，发现一些用药选择不适宜的问题。如1例入院诊断为右肺中叶周围型低分化腺癌、血小板减少症的患者，新发肌间静脉血栓，医生给予低分子肝素钠注射液4 250 IU bid iv。药师对用药医嘱点评，认为抗凝用药选择不适宜，因为该患者存在血小板减少症，而低分子肝素钠注射液的不良反应之一就是血小板减少症(Heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，应用低分子肝素钠注射液可能会对患者的血小板减少症弊大于利，因此建议可以应用阿加曲班注射液，指南也推荐使用阿加曲班注射液作为替代抗凝治疗[13]。与临床科室沟通，主管医生表认同。

点评妇产科住院患者的病例医嘱时，发现存在的问题主要是实施抗凝前未对患者进行VTE评估和出血风险评估，导致预防VTE的抗凝方案不适宜。如有1例妇产科住院患有活动性恶性肿瘤伴发急性肺炎，并于近1个月前行全子宫切除术的患者，给予低分子肝素钠注射液，5 000 IU，q12h预防VTE，但药师根据指南[13]进行VTE风险和出血风险评估，得出该患者Padua评分为4分，有恶性肿瘤、近期手术史2个出血风险因素，因此，属于VTE高风险、高危出血风险的情况，根据中国血栓性疾病防治指南(2018)指南推荐，应给予分级加压弹力袜(Graduated compression stockings，GCS)、间歇充气加压装置(Intermittent pneumatic compression，IPC)或足底静脉泵(Venous foot compression pumps，VFP)的机械预防的抗凝方案，若给予低分子肝素钠注射液抗凝，可能会发生出血的不良后果。与临床科室沟通后，医生接受建议，表示今后会根据VTE风险和出血风险评估的情况，严格给予适当的抗凝方案。

3 进行药学查房，开展用药指导和用药监护

通过药学查房，详细了解患者的用药史、过敏史、现在的用药情况等信息，掌握患者用药的基本情况，尽量避免药物相互作用、用药禁忌证，合理评估VTE发生风险和出血风险，协助医生拟定安全、有效、合理的抗凝用药方案。同时，通过药学查房，可以对患者的用药依从性进行评估，指出患者用药误区，促进患者用药的科学性、合理性。如药学查房过程中，发现有部分正在服用华法林的患者，认为不能吃绿叶蔬菜，会影响华法林的药物作用。药师告知患者，大量的绿叶蔬菜含有维生素K，确实会影响维生素K拮抗剂华法林的药物作用，但绿叶蔬菜含有丰富的维生素、膳食纤维、矿物质等多种人体所需营养元素，应该适量食用，但需要注意的是绿叶蔬菜的摄入量应该尽量恒定，在此种情况下，服用华法林期间测得的INR才是较为准确并有临床参考意义的，也便于医生和药师根据INR调整患者的华法林的给药剂量。还有的患者存在类风湿性关节炎，在服用抗凝药物治疗VTE期间，自行服用塞来昔布、依托考昔等非甾体类解热镇痛抗炎药，或使用吲哚美辛贴膏、氟比洛芬酯贴膏等外用非甾体类解热镇痛抗炎药。告知患者，此类药物的使用可能会使出血风险增加，需要谨慎使用[13]。类似此种用药误区的纠正，有利于进一步促进患者用药的安全性、有效性。

参与重点患者的药物治疗实践，做好药学监护工作。如有1病例，患者唐某，女，81岁，因“心悸34年、头晕8年，加重伴胸闷10 d”入院，多次入住我院，入院诊断为“冠心病、不稳定心绞痛、心律失常-房颤、心功能Ⅲ级、腔隙性脑梗塞、脑白质脱髓鞘、胆囊结石、右肾囊肿、骨质疏松”，既往使用华法林钠片2.5 mg qd口服预防卒中及VTE，但INR值控制不佳，临床药师对患者依从性进行评估，发现患者依从性较差，建议换用利伐沙班片抗凝，医生欲开具医嘱利伐沙班片10 mg qd口服，临床药师给予该房颤患者评估脑卒中风险和出血风险[14-17]，CHA2DS2-VASC评分4分，HAS-BLED出血风险评分2分，该患者的肌酐清除率为42.07 ml/min(年龄81岁，女，体重54 kg，血肌酐79.03 μmol/L)，建议给予该患者利伐沙班15 mg qd口服，医生采纳该建议。对于重点患者的用药监护工作，分析抗凝用药问题，拟定或调整用药方案，协助医生做好对患者的药物治疗工作。

4 合理利用基因检测手段，调整患者用药方案

在药学查房过程中，发现有些需要长期抗凝的患者，使用华法林的依从性较差，认为多次抽血检测INR太过麻烦，导致INR始终控制不佳，建议其换用利伐沙班抗凝，由于经济性原因仍不被接受。对于此类患者，建议其可以可以通过华法林基因检测，查看华法林的代谢和表达基因型，以快速达到INR目标值，避免了多次抽血检测INR的困扰。笔者在临床从事药学监护时，有1例病例，男，63岁，明确诊断“冠心病、不稳定型心绞痛、陈旧性心肌梗死、冠脉内支架植入术后、心律失常-心房纤颤、高血压病2级(很高危)”，拟采用华法林钠片或利伐沙班抗凝，预防卒中及VTE的发生。从经济性方面，患者不同意服用利伐沙班，故拟行华法林钠片抗凝，但患者认为多次采血较为麻烦，故抗凝依从性较差，临床药师建议，可以通过华法林基因检测来查看使用华法林的可行性、快速达到INR目标值。根据华法林基因检测结果，建议患者初始剂量4 mg，维持剂量为(4.5±0.5)mg/d，见表1。患者口服华法林钠片4 mg qd 3 d后，测定INR为2.00。之后口服华法林钠片4.5 mg qd 3 d后，测定INR为2.32，嘱患者继续按华法林钠片4.5 mg qd口服用药。

表1 患者孙某华法林药物代谢酶基因位点测定结果

5 参与制定相关评估量表，参加VTE防控临床巡讲

作为临床药师，在“静脉血栓栓塞症防控体系”的创建过程中，参与制定并修订了我院《静脉血栓栓塞症预防性抗凝治疗知情同意书》、《预防住院患者VTE形成风险评估表》、《住院患者静脉血栓栓塞症的预防措施及观察记录表》，以上相关量表已应用于临床科室。

参加我院医务部牵头的VTE防控临床巡讲工作，从2017年9月至2019年3月，先后经过3轮临床科室巡讲工作，临床药师的巡讲要点从第1轮巡讲的VTE防控中抗凝用药的必要性，到第2轮巡讲的如何进行VTE防控的抗凝用药，再到第3轮巡讲的如何在VTE防控中合理使用抗凝用药，3轮巡讲要点的转变，说明了全院临床科室的VTE防控理念的提升，VTE防控水平的提高，VTE防控体系构建的成效。在VTE防控临床巡讲工作中，通过帮助解决临床科室提出的诊疗中的实际问题，临床药师更加了解临床之所需，充分利用自身之所能，方可解临床医生之所惑[18]，获得了临床科室的认可和欢迎，更有利于形成一个团结奋进的医药护团队，创建一个科学全面的“静脉血栓栓塞症防控体系”。

通过参加“静脉血栓栓塞症防控体系”的创建，临床药师利用本专业知识，从药学视角，评估VTE风险和出血风险，给出VTE预防方案；根据药物代谢动力学、药物效应动力学特点，结合患者肝肾功能、既往是否有VTE病史、出血风险等情况，给出安全有效的药物治疗方案。目前我院已逐步开展将VTE防控信息化筛选评估系统嵌入HIS系统，实现全院的信息自动化筛选评估，在此形势下，临床药师的药学实践工作也将由VTE风险和出血风险的评估工作，向开展特殊重点病例的多学科会诊形式的药学服务转变。充分利用药学知识，避免药物相互作用及药物不良反应的发生，借助基因检测、血药浓度监测等现代化手段，做好药学监护工作、参加药物治疗实践工作，开展我院静脉血栓栓塞症防控体系下的临床药学工作。