含质子泵抑制剂的铋剂四联方案根除幽门螺杆菌的成本-效果分析

李理总，刘 彤，何晓静，李晓冰，菅凌燕*

0 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是一种多存在于胃部及十二指肠等区域内的革兰阴性杆菌。随着全球抗菌药耐药率的上升，传统的标准三联疗法在我国大部分地区已不再适用[1]。在“第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”中，推荐铋剂四联疗法作为我国经验治疗根除Hp的主要方案[2]。以往虽也有Hp成本效果分析的研究，但多在探讨三联疗法与铋剂四联疗法、序贯疗法或伴同疗法的比较。在铋剂四联作为我国当前根除Hp主要治疗方案背景下，本研究选择4种临床常用铋剂四联疗法，探讨其在根除Hp方面的疗效，并进行成本-效果分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用回顾性研究方法，选取2017年1月至2019年1月在我院接受Hp根除治疗的患者作为研究对象。

1.1.1 入选标准 ①年龄为18～75岁的患者。②开始根除治疗前，停服抗菌药物、铋剂不得少于4周，停用PPI不得少于2周。③采用的治疗方案为“第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”推荐的以下4种铋剂四联疗法之一：雷贝拉唑钠(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸橼酸铋钾(220 mg)，bid，14 d(A组)；艾司奥美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸橼酸铋钾(220 mg)，bid，14 d(B组)；泮托拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)+枸橼酸铋钾(220 mg)，bid，14 d(C组)；艾司奥美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸橼酸铋钾(220 mg)，bid，14 d(D组)。

1.1.2 排除标准 ①初次根除治疗失败；②患有胃恶性肿瘤或胃手术史；③存在肝、肾功能异常、心衰、肾衰等基础疾病或有精神病史；④计划妊娠、妊娠期和哺乳期妇女。

1.1.3 剔除标准 ①未能准确描述用药记录者；②未能准确描述胃镜诊断及病理结果者；③入组后发现不符合入选标准或符合排除标准者。

1.2 观察指标及疗效评价标准

1.2.1 Hp检测方法 ①常规病理检测：胃黏膜组织切片染色显示Hp(+)，即为Hp感染。②13C/14C尿素呼气试验：结果显示阳性为Hp感染，阴性则为无Hp感染。③HpSA检测(经过临床验证的单克隆抗体法)：结果显示为阳性则为Hp感染。

1.2.2 疗效评估 停药至少4周后，采用13C或14C尿素呼气试验检测Hp根除情况，阴性视为根除成功，阳性视为根除失败[3]。

1.3 成本的确定 在药物经济学中，成本可以分直接成本、间接成本和隐形成本[4]。由于本研究的治疗方案疗程较短，无需住院，对患者日常生活影响较小，因此仅考虑直接医疗成本。由于患者挂号费检查检验费基本趋于相同，故仅计算治疗的药品费用，各药品的成本参考辽宁省药品集中招标采购零售价。见表1。

2 结果

2.1 一般资料分析 根据入选标准、排除标准和剔除标准，共入选患者243例，患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 各治疗方案Hp根除率比较 A组患者Hp根除85例，根除率为85.00%；B组患者Hp根除33例，根除率为82.50%；C组患者Hp根除45例，根除率为83.33%；D组患者Hp根除43例，根除率为87.76%。四组患者Hp根除率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 药物选择及零售价

2.3 成本-效果分析 成本-效果分析(Cost-effectiveness analysis，CEA)、增量成本效果比(Incremental cost-effectiveness ratio，ICER)是药物经济学中最常用的分析指标。成本-效果比是指每单位产出的成本，其比值越小说明该治疗方案药物经济学价值越高。增量成本-效果比则指不同备选方案之间的成本差额和产出差额的比值，表示与对照组相比多支付的成本是否值得[5]。结果显示，D组治疗方案成本低且治疗效果最佳，与其他治疗方案相比，为根除Hp的优势治疗方案。见表3。

表2 各组患者一般资料

表3 各治疗方案成本-效果分析结果

2.4 敏感性分析 由于药物经济学研究中所用的数据常因各种原因很难精确地去测量，可能会造成数据不准等情况，因此需要进行某些假设来验证其药物经济学结果的稳定性[6]。随着国家医疗改革的不断推进，目前药品价格总体呈现下降趋势，而全球抗菌药物耐药率呈上升趋势，故以药品价格下降15%，Hp根除率下降15%进行敏感性分析。结果显示，敏感性分析结果与成本-效果分析结果一致，见表4、表5。

表4 成本敏感性分析结果

表5 效果敏感性分析结果

3 讨论

Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等疾病的发生有着密切的关系。1994年世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)将其列为人类Ⅰ类致癌原，并明确其为胃癌的危险因素，是第1个被确认为可对人类致癌的原核生物[7]。因此，Hp的根除治疗具有重要的临床意义。起初，根除Hp主要的一线治疗方案是三联疗法[8]。但是随着Hp耐药率上升，三联疗法的根除率逐渐下降,已低于或远低于80%[1]。为了提高Hp根除率，国际上又推荐了一些根除方案。以往的一些研究多在探讨三联疗法与铋剂四联疗法、序贯疗法或伴同疗法的疗效对比。我国一项多中心随机对照研究中显示，序贯疗法与标准三联疗法相比并未显示优势[9]。由于克拉霉素和甲硝唑双重耐药率在我国已超过15%，因而伴同疗法也难以获得较高的根除率[10]。所以，在全球Hp耐药率增加的背景下，铋剂四联疗法重新受到重视，已获得国际共识的认可和推荐，并作为我国经验治疗Hp感染的主要方案[11]。2012年全国Hp感染处理共识报告中推荐了包括经典铋剂四联方案在内的5种方案，2017年“第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告”又将铋剂四联疗法方案从5种拓展为7种[1-2]。

药物经济学(Pharmacoeconomics，PE)在降低药品研发成本、控制药品费用的增长、制定医疗保险药品目录、确定医疗保险支付范围和指导临床合理用药等方面都有着重要的作用[12]。研究结果显示，与含克拉霉素的铋剂四联方案相比，含呋喃唑酮的铋剂四联方案更具药物经济学价值[13]。但质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor,PPI)是Hp根除治疗方案的重要组成部分，目前，泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等在临床上的应用较为广泛，但该研究并未探讨不同PPI对治疗效果的影响，而是从不同PPI的选择、不同抗菌药物的联用等角度出发，进行相关药物经济学的研究分析。结果显示，铋剂四联方案在根除Hp方面效果依然较好，根除率均在80%以上。其中“艾司奥美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸橼酸铋钾(220 mg)，bid，14 d”治疗效果最好，根除率可达到87.76%，且治疗费用也较低。将药品价格下降15%，Hp根除率下降15%后分别进行敏感性分析，结果与成本-效果分析结果一致，故分析结果可信度高。

PPI在根除Hp治疗方案中主要用于抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，防止抗菌药物在胃中破坏从而增强抗菌药物的作用[14]。泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，可选择性地作用于胃黏膜壁细胞。雷贝拉唑属于强效的H+/K+-ATP 酶抑制剂，属于第2代质子泵抑制剂。艾司奥美拉唑是奥美拉唑中作用较强的单一S型异构体，把药效较差的R型异构体剔除后，其抑酸作用大大增强。临床试验表明，艾司奥美拉唑对胃酸分泌的抵制作用明显高于泮托拉唑以及雷贝拉唑[15]。本研究结果与共识提到的“选用作用稳定、对CYP2C19代谢途径依赖较小的PPI可提高Hp根除率”内容基本一致。虽然艾司奥美拉唑价格高于其他PPI，但其治疗效果较好。此外，阿莫西林、呋喃唑酮在我国耐药率较低[16]。因此，“艾司奥美拉唑(20 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)+枸橼酸铋钾(220 mg)，bid，14 d”在根除Hp方面有着相对满意的治疗效果，且更具药物经济学价值。但在本研究中铋剂四联方案的Hp根除率均未达到90%，略低于共识中报道的“本共识推荐的7种经验治疗方案的临床试验均采用了14 d疗程，根除率>90%”，造成这一结果的原因可能与本研究样本量较少、我国Hp耐药率存在着一定的地区差异等有关。因此，关于铋剂四联疗法中最具药物经济学价值的方案仍需一些大型多中心临床试验加以验证。