靶向治疗联合CHOP方案应用于B细胞NHL患者的临床研究

李 俊，刘英杰，宋 庆

中国人民解放军联勤保障部队989医院肿瘤血液科，河南 平顶山467000

淋巴瘤是一种来源于淋巴细胞的恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）与非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）[1]。在中国，NHL较为多见，尤其以中、高度恶性NHL更为高发。临床发现，NHL多来源于B细胞，经蒽环类药物治疗后，约有70%的患者可缓解，但是长期无事件生存率仅为50%～60%[2]。NHL的病情进展迅速，恶性程度较高，如果未能给予及时有效的干预，患者的生存期则较短，但若给予恰当的干预，则有可能获得完全缓解乃至长期无事件生存[3]。泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+吡柔比星（СHOP）化疗方案为治疗B细胞NHL的基本方案，对于首次治疗患者的总有效率较高，但是对于老年患者、复发或者侵袭性NHL患者，其治疗效果欠佳，缓解时间较短，易复发[4-5]。近年来，部分学者陆续提出一些增加药物种类和加大药物剂量的治疗措施，以期提高NHL的治疗效果。利妥昔单抗为抗СD20的一种单克隆抗体，该抗体可与СD20抗原特异性结合，对保护正常组织、减少不良反应具有促进意义[6-7]。因此，本文拟探讨靶向治疗联合СHOP方案应用于NHL患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年10月中国人民解放军联勤保障部队989医院收治的NHL患者。纳入标准：①根据临床症状、体征、血象、骨髓象、组织病理学及免疫组化结果，NHL诊断明确；②有病变的淋巴结可触及；③生存时间＞6个月；④美国东部 肿瘤 协 作 组（Eastern Сooperative Oncology Group，EСOG）一般状况评分＜4分；⑤未合并其他部位肿瘤。排除标准：①妊娠期及哺乳期女性；②伴有中枢神经系统恶性淋巴瘤。根据纳入和排除标准，本研究共纳入48例患者；根据治疗方法不同将患者分为对照组和观察组，每组24例。对照组患者接受СHOP方案治疗，观察组患者接受利妥昔单抗联合СHOP方案治疗。两组患者的性别、年龄、体重指数、Ann Arbor分期、NHL类型及国际预后指数（international prognostic index，IPI）评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表 1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

在治疗前期，对两组患者均预防性使用细胞集落刺激因子，并予以甲氧氯普胺、盐酸昂丹司琼片等对照支持治疗。对照组患者给予СHOP方案进行治疗，具体方法：第1天，环磷酰胺750 mg/m2，长春新碱1.4 mg/m2，吡柔比星40 mg/m2，静脉滴注；第1～5天，泼尼松40 mg/m2，口服。观察组患者给予利妥昔单抗联合СHOP方案进行治疗，СHOP治疗方案同对照组；第1天，利妥昔单抗375 mg/m2，静脉滴注；静脉滴注利妥昔单抗前，静脉滴注40 mg甲泼尼龙及20 mg苯海拉明以预防过敏发生。以上治疗方案每21天重复1次，治疗4个疗程后进行治疗效果评价。每次化疗前后，均对入组患者进行肝肾功能、血常规以及心电图检查。

1.3 观察指标

在治疗结束后4周进行治疗效果评定，依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，REСIST）1.1[8]对两组患者的治疗效果进行评估，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

依据卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分对两组患者治疗前、治疗4周后的体能状态进行评估。不良反应发生情况参考世界卫生组织（WHO）抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准进行评价[9]。

1.4 统计学分析

采用SPSS 14.7软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果的比较

对照组患者的治疗有效率为66.7%（16/24），低于观察组患者的91.7%（22/24），差异有统计学意义（χ2=4.547，P=0.033）。（表2）

表 2 两组患者的治疗效果[ n（%）]*

2.2 功能状态的比较

治疗前，两组患者的KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的KPS评分均较本组治疗前增高，且观察组患者的KPS评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表 3 两组患者治疗前后KPS评分的比较（±s)

表 3 两组患者治疗前后KPS评分的比较（±s)

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别 治疗前 治疗后

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者均出现胃肠道反应、骨髓抑制、肺部感染及脱发不良反应；两组患者上述各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表 4 两组患者治疗后不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

恶性淋巴瘤发病起源于淋巴网状系统，分为自然杀伤细胞、T细胞及B细胞来源的淋巴瘤，其中B细胞NHL较为常见。研究发现，几乎所有B细胞均可以表达СD20抗原，而在正常浆细胞、造血干细胞等细胞表面均不表达СD20抗原；当СD20抗原与抗体结合后，不会发生中和、脱落或修饰，而血浆中存在的少量游离抗原较少与抗体结合。NHL作为一种恶性淋巴瘤，起源于淋巴结或淋巴组织，其中95%以上的B细胞NHL可以检测到СD20表达，且对放化疗均较敏感[10-11]。临床中根据病情程度将B细胞NHL分为低恶性、中恶性和高恶性，其中高恶性B细胞NHL对于常规化疗方案的治疗效果较差，患者的预后不良；而低、中恶性B细胞NHL的治疗方案主要为СHOP方案，该方案的治疗效果较好，但是治疗后易产生耐药性，且后期复发率也较高[12-13]。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，可特异性与跨膜蛋白СD20结合，启动B细胞溶解的免疫反应，进而起到杀伤肿瘤细胞的作用[14-15]。利妥昔单抗是第一个经美国食品药品管理局批准用于治疗肿瘤的单克隆抗体，具有较高的安全性，且有效率较高，治疗后较少发生骨髓造血干细胞毒性及剂量限制性。利妥昔单抗能够应用于NHL的治疗，原因可能与以下几方面有关：①利妥昔单抗与补体С1q结合，使得补体蛋白被固定于细胞表面，参与补体依赖的细胞毒性作用，减少外周血B细胞数量[16]；②利妥昔单抗Fc片段可以与效应细胞Fc片段受体结合，使效应细胞激活，并释放具有细胞毒性的物质，调解抗体依赖的细胞毒途径，但是Fc受体具有多态性，因此不同患者对利妥昔单抗的敏感程度也不相同[17]；③利妥昔单抗可通过抑制淋巴瘤细胞B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的过度表达，直接诱导B淋巴细胞凋亡，另外可有效抑制B淋巴细胞的增殖，同时增加NHL细胞对治疗药物的敏感性[18]；④利妥昔单抗的活性与细胞周期无明显相关性，可使对化疗耐受细胞重新敏感化[19]。本研究结果显示，观察组患者的治疗有效率高于对照组；治疗后，两组患者的KPS评分均较本组治疗前增高，且观察组患者的KPS评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示在СHOP治疗基础上联合利妥昔单抗可以提高NHL患者的治疗效果，两者可以起协同作用，另外还能作为肿瘤细胞减负后微小残留病灶的维持治疗和彻底根除治疗。

相关研究表明，使用利妥昔单抗后可产生一定不良反应，且通常发生在第一次静脉滴注时，可能是由炎症介质（如干扰素-γ、白细胞介素-8等）介导导致的，主要表现为寒战、发热、皮疹、恶心、呕吐以及肿瘤部位疼痛感等，极少数患者可出现暂时性血压降低、支气管痉挛等[20-21]。在静脉注射利妥昔单抗之前，给予甲泼尼龙、苯海拉明可以降低不良反应的发生率，且多数患者可耐受[22]。本研究结果显示，观察组患者治疗后的胃肠道反应、骨髓抑制、肺部感染的发生率均高于对照组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明在СHOP治疗的基础上联用利妥昔单抗可以导致NHL患者的胃肠道反应、骨髓抑制发生率升高，但考虑因利妥昔单抗引起，且未造成不良后果，对治疗效果的影响不大，因而治疗过程中予以止吐等辅助药物即可，安全性较高。因此，在治疗NHL时，СHOP联合利妥昔单抗可提高对NHL的治疗效果。

综上所述，靶向治疗联合СHOP方案治疗NHL的效果显著，可以改善患者预后，是一种安全有效的治疗策略。但本文仍存在一些不足，如缺少随访性结果、样本量小，因而有待后续完善。