140例胆道闭锁患儿临床特征分析

陈敏霞 李旭芳 徐翼 叶家卫 杨花梅 房春晓 王艳玲 谭丽梅

胆道闭锁(biliary atresia，BA)是婴儿期常见的严重肝胆系统疾病之一，如果不进行及时有效的外科干预治疗，患儿自然死亡率接近100%[1]。目前认为胆道闭锁的及时诊断和早期手术可为患儿争取到相对长久的自体肝生存时间，显著改善预后[2]，但我国BA患儿的平均手术年龄在70 d以上。现对140 BA患儿的临床特征进行分析，以期帮助更多的儿内科医生提高对该病的诊疗水平。

资料与方法

一、 一般资料

收集2016年9月至2019年8月广州市妇女儿童医疗中心收治的140例经外科胆道造影术确诊为BA患儿的病历资料，其中男81例，女59例，分析患儿的临床表现、生化指标、肝胆超声、磁共振胰胆管造影(MRCP)特点。

胆道闭锁的诊断标准参照《胆道闭锁诊断及治疗指南(2018版)》[3]，所有患儿符合胆道闭锁的临床表现，最后均经外科胆道造影术确诊为胆道闭锁。

二、研究方法

(一)临床指标：患儿性别、胎龄、出生体质量，发病年龄、第1次就诊时间、第1次抽血行肝功能检查时间、确诊为胆道闭锁时间，粪便颜色，肝、脾大小和质地。

(二)实验室指标：①生化指标：丙氨酸氨基转移酶(ALT)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)，总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)，碱性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)，总胆汁酸(TBA)水平；②病原学检测：甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、单纯疱疹病毒(HSV)、肠道病毒(EV)感染情况。③影像学检查：(1)肝胆超声检查：使用Simens Acuson S2000和东芝SSA-660A 彩色多普勒超声诊断仪，频率为(7.5～10)MHz的线阵探头和 (3.5～6)MHz的凸阵探头。检查前患儿禁食4～5 h，并且在安静状态下取平卧位检查，重点观察肝门区有无纤维斑块，同时记录有无胆囊、空腹胆囊大小、餐后胆囊收缩情况及肝内胆管有无扩张。若肝门区有纤维斑块或无胆囊或胆囊充盈欠佳伴餐后胆囊收缩不良则诊断为BA。(2) MRCP：采用Philips Achieva 1.5T双梯度超导型MR扫描仪，相控阵5通道心脏并行采集线圈。检查当日患儿禁食水4～5 h，检查前给予10%水合氯醛0.5 mL/kg口服，待其熟睡后进行检查。主要观察胆总管及肝管是否显影，有无肝门区高信号影，有无胆囊，如有胆囊观察充盈情况。由2名高年资放射科医师分析图像并给出诊断。若未见连续的左右肝管，肝总管、胆总管未显示，伴或不伴小胆囊，则诊断为BA。

三、统计学方法

结 果

一、临床资料

140例患儿中6例为早产儿，胎龄35周～36+6周，其余均为足月儿。6例早产儿均为适于胎龄儿，134例(95.71%)足月儿中5例为小于胎龄儿，3例大于胎龄儿。患儿平均出生体质量为(3107±385)g。

黄疸出现的中位时间为3.0(3.0，5.0)d，因黄疸初次就诊的时间为15.0(5.0，42.0)d。在生后1个月内行第一次肝功能检查的仅28例(20%)，78例(55.71%)在生后1～2月间首次行肝功能检查，甚至有3例(2.14%)3月龄以后才行第一次肝功能检查，第一次肝功能检查时间为(47.23±22.09)d。在1～2月龄经手术确诊的有28例(20%)，95例(67.86%)在生后2～3月龄确诊，在3月龄以后确诊的有17例(12.14%)，确诊时间为(73.86±20.99)d。

140例患儿就诊时排典型白陶土样便51例(36.43%)，81例(57.86%)排淡黄色大便， 8例(5.71%)排黄色便。130例(92.86%)患儿有不同程度的肝脏肿大，106例(75.71%)肝脏质地Ⅱ度以上，64例(45.71%)患儿有不同程度的脾脏肿大，其中35例(25%)患儿质地Ⅱ度以上。

二、实验室检查

140例BA患儿入院时ALT为 (169.26±126.97)U/L，AST为(246.78±232.77)U/L，ALP为 (637.11±256.89)U/L，总胆红素为 (166.71±51.56)μmol/L，最高 410.4 μmol/L，最低83.3 μmol/L，结合胆红素为 (129.37±41.77)μmol/L，最高327.8 μmol/L，最低56.7 μmol/L。γ-GT 为 (491.65±474.51)U/L，最高 3545 U/L，最低 49 U/L，≥300 U/L的仅79例(56.43%)，有7例γ-GT <100 U/L。61例γ-GT <300 U/L的患儿入院时γ-GT为(182.18±69.92)U/L，治疗1周后为(263.67±164.61)U/L，与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)，ALT、AST、ALP、TBil及DBil治疗前后无明显变化(见表1)。65例(46.23%)患儿CMV阳性，其中CMV-IgM阳性 46 例(32.86%)，CMV DNA阳性 48例(34.28%)，CMV-IgM、CMV DNA同时阳性29例(20.71%)，HSV-IgM阳性 3例，HBV感染1例。

表1 61例γ-GT<300 U/L的患儿入院时和治疗1周后生化指标比较(±s)

三、影像结果分析

140例患儿中35例(25%)肝胆超声表现为肝门区纤维斑块，35例(25%)表现为无胆囊，55例(39.29%)表现为胆囊充盈差，收缩欠佳，总阳性率89.28%。123例患儿行MRCP检查，87例(70.73%)表现为未见连续的左右肝管，肝总管、 胆总管未显示，伴或不伴小胆囊。15例B超阴性的患儿中有8例MRCP阳性。

讨 论

目前，胎龄和出生体质量与BA的关系尚无统一认识。Yoon等[4]报道，<2 500 g的婴儿BA发病率要高于体质量正常的婴儿，并认为过低的胎龄体质量是BA的独立危险因素之一。但Mowat[5]研究显示，正常体质量儿BA发生率更高。本研究显示，140例患儿中仅有6例为早产儿，足月儿发病例数远远多于早产儿，正常体质量儿占94.29%，仅有5例患儿为小于胎龄儿，相比而言正常体质量儿发病率更高，与宁禹等[6]的报道一致。

研究认为，生后2个月是施行Kasai手术最佳时间点，但我国许多BA患儿就诊时已错过最佳手术年龄。本研究显示BA患儿的手术确诊时间为(73.86±20.93)d，与陈小丽等[7]的报道一致。进一步分析发现140例患儿黄疸发病的中位时间为3.0(3.0，5.0)d，但出现黄疸后第1次就诊的中位时间为15.0(5.0，42.0)d，这可能与很多家长对黄疸不够重视有关。出现黄疸后大部分患儿至少有1次以上的就医经历，但因许多儿内科医生对BA的警惕性不高，在经过较长时间观察或内科保守治疗效果不好的情况下才考虑评估胆红素情况，导致很大一部分BA患儿延误诊断。2013年的《中国大陆地区胆道闭锁诊断与治疗专家共识》[8]推荐对出生后2周(母乳喂养3周)黄疸持续患儿行肝功能检查，但本研究显示BA患儿第1次抽血行肝功能检查的时间为(47.22±22.09)d，远远迟于共识推荐的3周。因此，要提高胆道闭锁的早期诊断率，必须提高儿内科医生对该病的诊疗水平。

为了尽可能早期诊断，一些国家和地区提出使用粪便彩色卡片进行筛查，有研究报道证实粪便比色卡确实可以帮助早期识别BA[9,10]。但需注意的是BA患儿早期并不一定出现典型的白陶土样粪便。本研究显示仅37.14%的BA患儿确诊时排典型的白陶土样便，大部分患儿排淡黄色粪便。因此，对于排淡黄色粪便的患儿也需尽快完善相关辅助检查鉴别。此外，也不能因患儿排黄色大便就完全排除BA，本研究显示有少部分(5.71%)患儿确诊时仍排黄色大便。

本研究显示92.86%的BA患儿有不同程度的肝脏肿大，且大部分质地为Ⅱ度以上，将近半数患儿有不同程度的脾脏肿大，且半数以上质地为Ⅱ度以上。因此，黄疸的患儿如果查体发现肝、脾肿大且质地Ⅱ度以上需警惕胆道闭锁的可能。

γ-GT是胆管系统损伤的敏感指标，既往研究认为γ-GT≥300 U/L诊断BA的特异度高达98.1%[11]。本研究140例患儿γ-GT≥300 U/L的仅79例(56.43%)，说明γ-GT≥300 U/L诊断BA的敏感性并不高。有研究显示，低γ-GT水平的BA患儿预后更差[12]。本研究中有将近半数BA患儿γ-GT <300 U/L，对于其中52例大便颜色不典型的患儿选择治疗1周后复查，治疗后ALT、AST、TBil、DBil、ALP变化均不明显，但γ-GT与入院时相比升高，差异有统计学意义。因此，对于γ-GT<300 U/L的患儿可动态监测γ-GT水平，如果γ-GT呈进行性升高趋势，胆红素特别是直接胆红素水平无明显下降，也需警惕胆道闭锁可能。

目前研究认为围生期CMV感染可能是BA的病因之一，且与未感染CMV的BA患儿相比预后更差[13-15]。本研究中CMV阳性率为46.43%，说明BA患儿中确实存在较高的CMV感染率。因此，临床遇到胆汁淤积症患儿存在CMV感染时不应该仅关注于抗病毒治疗，还需注意排除胆道闭锁可能。除CMV外其他少见的病原还有单纯疱疹病毒、HBV。

肝胆超声检查目前仍是诊断婴儿胆道疾病的首选检查方法，其中以肝门区纤维斑块的特异度最高。Nematti等[16]研究结果验证其诊断BA的特异度为100%，但敏感度只有25%，这可能与医生的临床水平有关。本研究中25%的BA患儿B超发现肝门区纤维斑块，对于此类患儿要高度警惕胆道闭锁可能。除此之外，还有25%的患儿表现为无胆囊，更多的患儿(39.29%)则表现为胆囊充盈差，收缩欠佳，对于这些患儿最好结合MRCP情况协同诊治。本研究中MRCP的总阳性率为70.73%，15例B超阴性的患儿MRCP阳性的有8例，说明B超与MRCP相结合能进一步提高BA的影像学诊断率。

综上所述，提高胆道闭锁的早期诊断率的关键在于提高儿内科医生对该病的认识。临床上出现黄疸持续不退或反复，伴有肝脾增大质地变硬，排淡黄色大便特别是白陶土样大便时应考虑到BA的可能，尽早抽血行肝功能检查，对于巨细胞感染的胆汁淤积症患儿也要注意排除胆道闭锁可能，肝胆超声联合MRCP检查可进一步提高BA的诊断率。