儿童多发性大动脉炎10 例临床分析

邱灵芝 郭翼红 马慧慧 黄 娜 樊志丹 马 乐 俞海国

南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科（江苏南京 210008）

多发性大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）是一种病因不明的慢性进行性血管炎，主要累及大血管，尤其是主动脉及其主要分支，其特征是主动脉及其直接分支的跨壁肉芽肿性炎症。血管炎症导致血管壁增厚、纤维化、血栓形成，产生多种缺血性症状。多见于20～40 岁女性，发病率高，但儿童罕见，有显著的早期死亡风险。欧洲及美国的发病率为（0.4～2.6）/1000000，亚洲国家患病率＞0.003%[1-2]。由于TA 症状非特异性，临床极易漏诊或误诊。本文回顾总结南京医科大学附属儿童医院收治的10例TA患儿的临床特点，探讨其临床特征和远期预后。

1 临床资料

回顾分析2014年1月至2019年6月，在南京医科大学附属儿童医院住院并确诊为TA的10例患儿的临床资料，包括病史、临床症状、体格检查、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血液生化、胸片、心脏彩超、核磁血管成像、血管B 超、治疗及预后等。

按照2010 年EULAR/PRINTO/PRES 关于TA 分类诊断标准[3]，血管造影异常为必要条件。血管造影、CT 或磁共振成像（MRI）显示主动脉及其主要分支、肺动脉动脉瘤，动脉壁扩张、狭窄、闭塞或增厚，且非由动脉硬化、纤维肌发育不良或类似原因引起，同时符合以下5 项标准中的1 项即可诊断：①脉搏短绌或跛行，周围动脉搏动消失、减弱、不等或跛行，由身体活动引起的局部肌肉疼痛；②血压差，四肢收缩压压差＞10 mmHg；③杂音，大动脉听诊杂音或可触摸到震颤；④高血压，收缩压/舒张压＞P95；⑤急性炎症反应物，血沉＞20 mm/h或CRP升高。

按照1996年血管造影新的分类表现，根据血管病变部位，TA可分为5型[4]：①Ⅰ型，累及主动脉弓分支。②Ⅱa型，累及升主动脉、主动脉弓及其分支；Ⅱb型，累及升主动脉、主动脉弓及其分支、胸主动脉、降主动脉。③Ⅲ型，累及胸主动脉、降主动脉、腹主动脉和/或肾动脉。④Ⅳ型，累及腹主动脉和/或肾动脉。⑤Ⅴ型，广泛型，包括IIb及Ⅳ型。采用National Institutes of Health 标准[5]，至少2 项新近出现的症状或症状加重提示疾病活动：①全身症状，如发热或骨骼肌症状（未发现其他原因）；②血沉增快；③血管缺血或炎症，如跛行、脉弱或无脉、血管杂音、四肢血压差；④典型血管造影异常。

10 例患儿中，男性5 例、女性5 例；发病年龄为3月龄～14.9岁，其中＜1岁1例，～3岁2例，＞3岁7例。所有患儿均无血管炎家族史。确诊时病程＜1个月2例，～6 个月4 例，～12 个月3 例，＞12 个月1 例。首次入院至确诊时间＜1个月7例，6～12个月2例，＞12个月1例。

4例患儿因反复发热、下肢疼痛、虹膜睫状体炎等收住风湿免疫科；2 例因高血压、四肢浮肿伴心力衰竭收住心内科；3例因头痛和/或腹胀伴高血压、呕吐、精神差收住重症监护室；1例因反复腹痛收住消化科。

本组常见临床症状为高血压8例、脉压差7例、血管杂音6例、发热6例、脉弱或无脉5例、跛行4例、头痛3例、腹痛3例。实验室检查中红细胞沉降率增快9例，C反应蛋白升高8例，白细胞计数升高7例（表1）。3例胸部X线摄片有心影饱满、心影增大；1例胸部CT可见纵膈及右肺门淋巴结伴钙化。10例患儿均行心脏彩超检查，发现瓣膜反流4例、心脏扩大3 例、瓣膜脱垂1例、肺动脉高压1例、主动脉壁毛糙1例。5例患儿行颈部血管B超，均提示血管壁粗糙、增厚、狭窄。

10 例患儿均行血管造影检查，均有主动脉受累，以腹主动脉最多见；5 例肾动脉管壁增厚、狭窄，1 例双侧冠状动脉扩张及肺动脉增粗，1 例主动脉及其分支扩张，1例腹主动脉远端扩张。根据血管造影，10例患儿的临床分型以Ⅴ型最为常见（6 例），其次为Ⅲ型3例，Ⅰ型1例。CT及MRI显示，病变分布广泛，累及多个部位，可存在多种影像学表现，如动脉扩张、管腔狭窄、管壁增厚等；升主动脉及主动脉弓明显增宽（图1），肾动脉水平以下腹主动脉及其分支明显变细狭窄（图2），腹主动脉上段明显变细（图3），主动脉血管壁增厚（图4）。

图1 例1 患儿心脏大血管增强CT 表现

表1 10例TA患儿实验室检查结果

图2 例2 胸腹部血管增强CT 表现

图3 例3 腹部血管增强CT 表现

图4 例9 心脏大血管增强CT 表现

患儿确诊后，除1例自动出院未接受治疗外，其余9例均接受糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。3例单独口服足量糖皮质激素，4例以环磷酰胺作为首选免疫抑制剂，2 例以甲氨蝶呤作为首选免疫抑制剂。其中1 例对环磷酰胺、霉酚酸酯及甲氨蝶呤等效果均不佳，使用托珠单抗治疗。2例PPD强阳性及T-SPOT 阳性，诊断为潜伏结核感染，予异烟肼、利福平抗结核治疗3个月，复查T-SPOT转阴。

10例患儿中，1例首次确诊住院期间死亡，1例随访8个月死亡；2例失访；6例随访5个月～2年余，4例好转，2例病情无明显改善。

2 讨论

TA 由日本学者Takayasu 于1908 年首次报道，是一种主要累及主动脉及其主要分支的慢性肉芽肿性全层动脉炎，也可累及肺动脉和冠状动脉，造成主动脉弓管壁纤维性增厚及其分支远端管腔的狭窄或闭塞，最终导致血管重构，多数患者表现为管腔狭窄，少数为动脉扩张甚至瘤样形成[5]。虽然目前世界各地均有TA报道，但以亚洲及中东国家多见。

TA与感染（如结核分枝杆菌、链球菌、病毒等）后动脉血管壁上的变态反应有关。国外报道TA 患者的PPD 阳性率为20%～82%[6]，国内报道PPD 阳性率为21.4%[7]。本组患儿中2例PPD及T-SPOT强阳性。

TA发病与遗传因素有关。HLA-B52是日本、韩国、印度、泰国和土耳其人群发病相关性最强的易感基因，该等位基因与左心室壁异常及主动脉反流高发病率和早期发病有关，而HLA-B39等位基因与肾动脉狭窄有关，HLA-B52:01与TA及溃疡性结肠炎相关[8]，本组10例未行基因检测。

TA 可表现为全身非特异性症状和血管缺血性症状，如发热、头痛、高血压、肌肉疼痛、关节痛和晕厥、肢体跛行、无脉、血管杂音。脉博减弱和血管杂音在疾病晚期常见。本组中5 例脉搏减弱、6 例血管杂音，提示确诊时血管受累处于不可逆阶段。由于TA 症状不典型，漏诊率和误诊率很高。女性发病率和平均发病年龄均高于男性，性别差异可能与雌激素或遗传学的作用有关。既往报道最小发病年龄为1.5 月龄[9]。本组患儿男、女各5例，可能与样本量较小有关。最小发病年龄3月龄。3例婴幼儿TA中1例表现为发热、球结膜充血、皮疹、颈部淋巴结肿大及杨梅舌，抗感染治疗无效，CRP升高，ESR增快，诊断为川崎病，先后经丙种球蛋白、英夫利昔单抗及环孢素治疗，炎症指标持续升高，最终行血管造影确诊为TA，提示临床对于炎症标志物持续升高者，尤其婴幼儿，需警惕TA。

在TA 急性早期阶段诊断困难，部分原因是患者表现出非特异性症状，且缺乏特异性的免疫指标（如自身抗体或抗中性粒细胞浆抗体）或炎症标志物。本组患儿诊断TA的平均时间为2.5个月，这比之前土耳其报道的诊断时间提前10 个月[10]，可能与近年来对疾病认识的加强及影像学检查多样化有关。

儿童TA 多数出现严重并发症，预后不良，病死率高低可能与地理位置、病变的严重程度和扩展程度、治疗策略、随访时间等有关。2000 年以前文献报道TA在儿童中病死率高达35%～40%[11]。近十年来，TA 患儿的病死率已下降到15%以下，如美国为3%、印度11%[12]。但2015年报道11例TA患儿的病死率为27%，其高病死率与发病年龄早相关[13]；南非的研究则显示死亡与无法控制的全身高血压及手术并发症有关[14]。本组10例患儿中，病死2例（20%）。

高血压是TA 最常见的临床症状，通常继发于肾动脉狭窄，约70%～100%的患儿合并高血压。因此，对于不明原因的高血压，尤其是伴有急性期反应物水平升高者，应监测血压差或血管杂音。TA的其他临床症状包括头痛（31%）、发热（29%）、呼吸困难（23%）、体质量下降（22%）、呕吐（20%）和关节痛（14%～65%）等[12]；不常见的表现有视网膜病变和皮肤病变，如结节、皮疹和淋巴结病；皮肤溃疡在儿童未见报道。本组患儿中高血压8 例，发生率也最高；其次为血压差7例、血管杂音6例、发热6例、脉弱或无脉5例、跛行4例、头痛3例、腹痛3例、关节痛2例、呕吐2例、呼吸困难1 例，1 例眼科检查有虹膜睫状体炎。文献报道TA患儿充血性心力衰竭发病率为37%～62%，本组患儿中1例发生心力衰竭。文献报道TA患儿肺动脉受累15%～70%、冠状动脉受累10%，本组血管造影显示肺动脉受累1例、双侧冠状动脉扩张1例。

TA的疾病活动度评估主要依据临床症状、体征、炎症指标及血管造影等进行，临床多以ESR、CRP等炎症指标判断治疗效果及预后，但已有研究发现ESR、CRP水平与病理获得的血管炎症并不平行。ESR比CRP敏感，但两者的敏感性和特异性均较差。有报道高血压联合ESR增快对诊断儿童TA敏感性较高[15]。本组患儿ESR、CRP 均明显升高（分别为9 例、8 例）。新型生物标志物pentraxin-3 是一种炎症反应时迅速产生的蛋白（尤其是内皮细胞炎症反应）。研究显示pentraxin-3水平＞0.3 ng/mL，比CRP或ESR用来区分活动性和非活动性疾病更准确，但其有效性仍待进一步验证[16]。

糖皮质激素为TA的一线治疗。大部分TA患者需免疫抑制剂和生物制剂联合治疗。免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等，对疾病持续缓解、减少糖皮质激素用量安全有效。回顾性研究显示，糖皮质激素联合环磷酰胺诱导缓解，甲氨蝶呤维持是一种有效和安全的治疗方案[3]。也有报道霉酚酸酯同样疗效显著[17]。本组9例接受治疗的TA患儿，糖皮质激素和环磷酰胺的使用率(分别为100%和56%)比之前报道的病例(分别为76%～100%和0%～52.9%)明显升高[11]。近年来研究显示，靶向生物制剂肿瘤坏死因子拮抗剂和抗IL-6 受体抗体对难治性TA 疗效显著。超过半数的患者需使用生物制剂治疗[18]，其原因可能是疾病未能有效控制，或糖皮质激素相关性不良反应，或防止糖皮质激素减量及停用后疾病复发。IL-6是TA 免疫和炎症激活的关键因子，抗IL-6受体抗体托珠单抗可抑制IL-6 生物学效应，有效控制大动脉炎，降低复发率。本组中1 例患儿糖皮质激素联合免疫抑制剂效果不理想，经4 次输注托珠单抗后，CRP、ESR等炎症指标正常，血压控制尚满意，临床症状缓解。此外，有明确结核感染者需抗结核治疗。本组2例患儿PPD强阳性及T-SPOT阳性，予异烟肼、利福平抗结核治疗。主动脉或分支血管狭窄超过70%、缺血性脑血管病、主动脉瘤及夹层、严重的主动脉瓣反流及难治性高血压患者，则建议手术治疗[12]。本组病例均无手术指征。

综上，早诊断、早治疗是减少TA患儿并发症及改善预后的关键。对于急性炎症反应指标包括ESR 及CRP持续升高的患儿，尤其是婴幼儿，需高度警惕TA可能，应作全面细致体格检查，并及时行血管造影以明确诊断。