流感病毒性肺炎合并烟曲霉感染1例*

陈 肖 李国栋 司新鹏 张 伟

泰安市中心医院呼吸内科，山东 泰安 271000

1 临床资料

1.1 一般资料

患者男性，51岁，因“发热伴咳嗽8天，憋喘5天” 就诊，以“病毒性肺炎”收入呼吸内科，患者约8天前受凉后出现发热，最高体温波动在39.0～40.0℃，伴咳嗽，少量痰，痰不易咳出，5天前出现憋喘，活动后憋喘明显，患者发病后就诊当地医院，给予“头孢类”抗感染治疗7天(具体不详)，治疗后效果欠佳，为求进一步诊疗，来我院就诊。既往“乙肝”病史10年余，未特殊诊治；冠心病病史8月余，2018-05曾行“冠脉支架植入术”，长期口服“替格瑞诺、单硝酸异山梨酯”治疗。

1.2 体格检查

T：39.0℃，P：96次/分，R：22次/分，Bp：140/82 mmHg，一般情况尚可，全身皮肤黏膜未及异常，口唇无紫绀，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，可闻及细湿性啰音，心律齐，心脏各瓣膜区未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。

辅助检查：病原学检测:咽拭子甲型流感病毒抗原检测阴性，血标本嗜肺军团菌血清1型抗体IgM阴性，呼吸道合胞病毒抗体IgM阴性，肺炎支原体抗体IgM阴性，甲型流感病毒抗体IgM阴性，Q热立克次体抗体IgM阴性，乙型流感病毒抗体IgM阴性，肺炎衣原体抗体IgM阴性，副流感病毒1、2、和3型抗体IgM阴性，腺病毒抗体IgM阴性；生化：谷丙转氨酶42 U/L；谷草转氨酶44 U/L ，谷氨酰转肽酶32 U/L，空腹血糖6.69 mmol/L，钠129.8 mmol/L，糖化血红蛋白% 6.5 ,降钙素原0.13 ng/mL；3次痰查抗酸杆菌：未找到抗酸杆菌；血气分析(吸氧浓度37%)： pH(血气)7.540，二氧化碳分压23.00 mmHg，血氧饱和度94.9%，氧分压61.00 mmHg；彩超提示：肝胆胰脾肾未见明显异常；心脏彩超：节段性室壁运动异常，主动脉瓣返流(轻度)，左室充盈功能减低；胸部CT:①双肺感染性病变，请结合临床；②双侧胸腔少量积液(图1A、B)。初步诊断为：肺部感染 重症感染 病毒性肺炎 I型呼吸衰竭 胸腔积液 冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠脉支架植入状态 慢性乙型病毒性肝炎。

1.3 治疗和随访

入院后患者反复憋喘，经皮血氧饱和度在91%左右，最高体温38.7℃，入院胸部CT提示双肺多发斑片影。动脉血气提示氧分压61 mmHg，考虑存在I型呼吸衰竭，给予奥司他韦抗病毒、美罗培南抗感染、甘草酸二胺保肝等对症支持治疗，第3天后患者体温降至正常，仍有间断憋喘，入院13天复查胸部CT示：双肺感染性病变，较前实变，右肺下叶空洞形成 (图1C、D)。2019-02-22血液真菌D-葡聚糖检测106.7 pg/mL(注：阴性值<60 pg/Ml,阳性值>100 pg/mL，灰色区间60～100 pg/mL)；曲霉菌抗原定量0.62 μg/mL(注：阴性<0.65 μg/L,阳性：≥0.85 μg/L,浓度在0.65～0.85 μg/L之间，建议连续检测观察)。于2019-02-23完善支气管镜检查提示：支气管炎性病变并出血，病理提示：(右肺下叶外基底段支气管)送检刷片中间支气管粘膜上皮细胞及大量中性粒细胞(图2A、B)，支气管镜刷片脱落细胞学示：涂片可见大量纤毛柱状上皮细胞和退化状嗜中性粒细胞(图2C)。支气管肺泡灌洗液细菌培养：可见烟曲霉生长(图3)，肺泡灌洗液曲霉菌抗原定量0.75 μg/mL，阴性值 <0.8 μg/mL。考虑患者存在真菌感染，给予伏立康唑抗真菌治疗。患者于2019年3月7日出院，出院后随访胸部CT提示双肺渐多发斑片及片状密度增高影，范围较前缩小，密度较前减低，原右肺下叶多发空洞消失(图1E、F)。

A、B为入院时患者的胸部CT：双肺见多发斑片及片状高密度灶，大部分呈磨玻璃密度改变，双侧胸腔内见少量弧形液性密度灶；

C、D为治疗后复查胸部CT：双肺见多发斑片及片状密度增高影，右肺下叶见多发空洞形成，壁厚欠均匀，双侧胸腔内未见明显液体；

E、F为出院后随访胸部CT：双肺见多发斑片及片状密度增高影，范围较前缩小，密度较前减低，原右肺下叶多发空洞消失。

图1 胸部CT检查

A.B为支气管刷片细胞学检查报告：(右肺下叶外基底段支气管)送检刷片中见支气管粘膜上皮细胞及大量中性粒细胞；C为脱落细胞学检查示：涂片可见大量纤毛柱状上皮细胞和退化状嗜中性粒细胞。

图2 支气管镜病理检查及刷片脱落细胞学检查

图3 支气管肺泡灌洗液细菌培养

2 讨 论

流行性感冒(简称流感)是由流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，人流感病毒是一种RNA病毒，属于正粘病毒科，根据其核蛋白和基质蛋白分为A、B、C 3种类型。根据血凝素和神经氨酸，A型流感病毒可分为H1N1、H3N2等亚型。B型流感可分为Yamagata型和Victoria型[1]。甲型流感病毒是最常见的病原体之一，每年冬天都会引起呼吸道疾病。每年大约有25万至50万人死于流感病毒，这一数字可能由于最近出现的甲型H1N1流感病毒而增加[2]。细菌性二次感染进一步增加了流感感染的发病率和死亡率，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌是最常见的原因[3]。

对于2岁以下儿童、65以上老人、孕妇以及其他免疫力低下的人群，流感影响更为严重。流感主要表现为发热、头痛、肌痛和全身不适，体温可达39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适、颜面潮红，眼结膜充血等。部分以呕吐、腹痛、腹泻为特点。无并发症者病程呈自限性，多于发病3～4 d后体温逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需1～2周，并发肺炎是流感最常见的并发症[4]。

许多诊断方法都可以用来检测呼吸道样本中是否存在流感病毒，例如在细胞培养物中进行病毒分离、快速抗原检测、酶联免疫法检测、电镜检测、通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)对流感病毒特定的RNA进行检测、检测流感病毒特异性IgM和IgG抗体水平等[5]。

流感病毒性肺炎的影像学表现为：胸部CT 可显示两肺多发性支气管血管周围病灶和胸膜结节部位以及毛玻璃样影，而且一些病变呈小叶分布，肺部毛玻璃样影主要为间质性肺炎，而且毛玻璃样影多在双肺中发现，在部分患者胸腔内出现积水[6]。

传统上，医院获得性呼吸道病毒感染被认为仅限于免疫功能低下的患者，然而，现在人们知道，这种情况在免疫能力强的患者中也是常见的。1918-1919年流感大流行中的大多数死亡病例可能是由继发性细菌性肺炎引起的[7]。研究显示在流感大流行期间，共感染患者需要更多的血管加压剂和有创机械通气， ICU住院时间比未感染患者更长，复杂的病毒、细菌感染和宿主因素可导致流感病毒性肺炎患者死亡率增加[8-10]。病毒感染后继发细菌感染常见，这可能与病毒感染后气道上皮损失、气道功能改变、受体暴露且表达上调及固有免疫改变有关[11]。

治疗流感的两大类抗病毒药物包括神经氨酸酶抑制剂和金刚烷类。目前，流感病毒性肺炎的治疗方法是使用神经氨酸酶抑制剂[2]。一旦怀疑有流感肺炎，应在实验室确认前立即开始治疗。目前FDA批准了3种神经氨酸酶抑制剂用于治疗A和B型流感：口服奥司他韦、吸入扎那米韦和静脉注射帕拉米韦[12]。每年建议成人和儿童进行四价流感疫苗接种,研究证实及早开始使用神经氨酸酶抑制剂，症状持续时间可减少约1天[13]。

流感病毒性肺炎继发感染包括细菌感染和真菌感染，本例是合并继发真菌感染。烟曲霉是曲霉菌中最常见的病原菌，可引起多器官系统的感染，包括肺、副鼻窦、中枢神经系统、耳朵和皮肤等[14]，侵袭性肺曲霉菌病(IPA)常见于免疫功能低下患者，重症流感病毒性肺炎患者易受其侵犯，常见症状包括咳嗽、发热、胸部不适、进行性呼吸困难等，该例病人其胸部CT可观察到典型肺部病变，即新月体征[15]。IPA的早期诊断是困难的，原因是非特异性的临床症状和胸部并发症，血清和支气管肺泡灌洗液(Balf)半乳甘露聚糖(Gm)检测被推荐用来诊断IPA。尽管使用了新的抗真菌药物，但IPA的死亡率仍然很高[16]。

基于对细胞、遗传和免疫应答机制的理解和分析，能够证明大多数与流感有关的死亡是由于流感后肺炎而不是流感病毒本身引起的[17]。流感病毒可以通过两种不同的方式引起肺炎：原发性流感病毒性肺炎和更常见的继发性肺炎，通常由金黄色葡萄球菌(通常是耐甲氧西林)、肺炎链球菌或化脓性链球菌引起[18]。流感合并感染是重症流感死亡的危险因素，应早期识别流感病毒性肺炎，早期治疗，同时亦早期识别继发感染，合理用药。