氟西汀联合用药治疗中国抑郁症患者有效性和安全性的Meta分析

窦文潇 徐晓燕

山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安 271016

抑郁症是影响人们生活品质的一种非常普遍的精神疾病，根据世界卫生组织提供的最新数据，到2020年，抑郁症可能会成为导致疾病致残的第二大原因[1]。氟西汀是一种选择性5-TH再摄取抑制剂，可以调节脑源性神经性营养因子以及酪氨酸激酶B的表达，从而保护神经细胞，有抗抑郁作用[2]，但是不良反应较大而且易耐受。目前，临床多采用氟西汀与其它抗抑郁药联合应用治疗抑郁症，但尚未对其进行系统分析。本文通过Meta分析，评价氟西汀联合用药治疗抑郁症的疗效和安全性，为其在临床上的应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

国内有关氟西汀和氟西汀联合用药治疗抑郁症的随机对照试验(RCT)，检索的文献具有相似的研究方法，统一的统计指标。纳入文献中的患者符合《国际疾病分类诊断标准》(第10版)中抑郁症的诊断标准[3]。治疗组患者应用氟西汀联合其它药物，对照组患者应用氟西汀。

1.2 排除标准

①妊娠或哺乳期妇女；②有严重自杀倾向或重度抑郁症患者；③有较为严重的躯体疾病或其他的精神类疾病。

1.3 资料来源

通过计算机检索中国知网全文数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、万方数据库、维普中文期刊数据库(VIP Database for Chinese Technical Periodicals,VIP)，筛选出1990年1月1日至2019年3月，针对氟西汀和氟西汀联合用药在我国治疗抑郁症方面进行比较的随机对照研究。检索词：“氟西汀、抑郁、HAMD”。两位合作者分别初步筛选纳入的文献，经过讨论后确定最终纳入的文献。纳入的文献采用Jadad制定的量表进行评价。评分为1分、2分的实验视为低质量，评分为3～5分的试验视为高质量。

1.4 统计学分析

采用Revman5.3软件对纳入的文献进行Meta分析。通过绘制漏斗图来分析可能存在的发表偏倚。异质性采用χ2检验，若不存在异质性(I2≤50%)，则采用固定效应模型来进行合并分析；若存在异质性(I2>50%)，则采用随机效应模型，从试验质量、药物剂量及疗程等方面分析产生异质性的原因。计量资料以标准化均差(SMD)表示，且采用95%的可信区间(CI)表示。

2 结 果

2.1 文献检索结果

纳入研究文献的基本特征：共有14项研究符合纳入标准(表1)。14篇文献中均提到“随机”字样，1篇文献中提到“信封法”。Jadad评分中，3篇为3分，剩余11篇均为2分，文章质量较低(表2)。收入的14篇文献中，共有1 437例受试者，治疗组721例，对照组716例。Cochrane偏倚检验表明低风险较多，失访、选择偏倚较少，其它偏倚全部未予记录(图1、2)。

2.2 治疗结果评价

2.2.1合并性分析临床总有效率 共有12篇文章观察临床总有效率，异质性检测得出I2=0%，表明各个研究间具有同质性，因此可以采取固定效应模型。效应值合并之后，χ2=3.46，df=11(P=0.80)，Z=7.78，95%可信区间为[2.53,4.73]，差异具有统计学意义(P<0.00001)。表明在总体疗效方面，氟西汀联合用药治疗比单用氟西汀治疗效果显著(图3)。

2.2.2合并性分析HAMD评分降低情况 共有13篇文章观察HAMD评分的降低情况，异质性检测得出I2=99%，表明各个研究间具有异质性，因此采取随机效应模式。统计计算得出，WMD=-6.68，95%可信区间为[-6.95，-6.41]，统计学差异明显(P<0.000 01)。表明在HAMD的评分情况来看，氟西汀联合用药治疗比单用氟西汀效果显著(图4)。

2.2.3合并性分析临床安全性 共有10篇文章观察临床安全性，异质性检测得出I2=38%，表明各个研究间具有同质性，因此可以采取固定效应模式。效应值合并之后，χ2=0.98，df=9(P=0.11)，Z=0.12，95%可信区间为[0.69,1.39]，安全性比较差异无统计学意义(P=0.91，图5)。通过Meta分析发现，两种治疗方法均有不同程度的不良反应，但是两组比较差异无统计学意义。两组患者主要不良反应是口干、恶心、头痛、便秘等。

2.3 发表偏倚评价

对全部文献进行漏斗图检测，从图形可以看出存在不对称现象，表明本组资料上尚存发表偏倚(图6)。

图1 Cochrane偏倚评价(总体比率)

图2 Cochrane偏倚评价(单个研究)

表1 纳入文献基本信息

表2 Jadad量表评测结果

3 讨 论

3.1 临床评价

氟西汀为临床上广泛使用的选择性5-TH再摄取抑制剂，可以选择性的抑制5-TH转运体，阻断突触前膜对于5-TH的再摄取，延长和增强5-TH的作用，从而起到抗抑郁作用。近年来，多采取氟西汀联合用药治疗抑郁症。本研究通过Meta分析，评价其有效性及安全性，结果显示：氟西汀联合用药相比于单用氟西汀治疗抑郁症效果好，但是仍然存在恶心、头痛、便秘等不良反应，但未增加其他的不良反应。本文是循证医学治疗抑郁症的积极探讨，为临床指导用药提供了科学可靠的循证医学证据。但是从现有文献来看，关于氟西汀合并用药治疗抑郁症的优质研究较少，需要采取大样本、多中心的关于抑郁症有效性及安全性的随机对照试验，并且应该适当延长随访时间；规范各个研究的实施、报告过程，比如采取双盲、明确分配隐藏、失访等。

3.2 纳入文献的局限性

①根据探讨目的和纳入标准，共收入文献14篇，数量相对较少且均为国内文献，在一定程度上降低了本研究的质量和证据强度；②纳入随机对照研究的报告不规范，只有一篇文献采取双色球随机法，一篇文献采取信封法，其余均未描述随机化方法及隐藏方案；③漏斗图结果显示，存在一定的结果偏倚，可能是由于检索文献时未将处于发表状态及未发表的手稿考虑到纳入标准中。综上所述，所选取的文献质量较低，存在选择、检测等方面的偏倚风险，因此，今后更新、更高质量的随机对照试验可进一步加强研究结果的说服力。

图3 治疗组与对照组总有效率比较的森林图

图4 治疗组与对照组HAMD评分降低情况的森林图

图5 治疗组与对照组安全性比较的森林图

图6 治疗组与对照组总有效率比较的漏斗图