球囊肺动脉成形术治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压的现状

周阳逸 顾建平 汪涛

一、背景介绍

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）为第4类肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH），因血栓在肺血管床中沉积，未能完全溶解和（或）进展，进而纤维化，造成肺动脉狭窄或闭塞而引起PH[1]，主要临床表现为呼吸困难、乏力、活动耐力减低[2-3]。据文献报道，急性肺栓塞后CTEPH的发生率为0.57%～9.1%[4-6]。CTEPH预后很差，如不加以干预，肺血管阻力逐渐增大，会导致右心衰竭甚至死亡[7]。由多学科进行正确的诊断和适当的治疗对于改善预后很重要[8]。CTEPH诊断标准为：（1）至少有3个月的有效抗凝药物治疗，以排除亚急性肺动脉栓塞；（2）平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg且肺毛细血管楔压（PCWP）≤15 mmHg；（3）肺动脉CTA或肺动脉造影发现肺动脉狭窄、闭塞，或肺灌注显像显示至少一个肺段的灌注缺损[9-10]。

CTEPH患者需终身抗凝治疗。维生素K拮抗剂是经典抗凝药物[11]，现如今新型口服抗凝剂（direct oral A、anti coagulants，DOACs）已被常规用于治疗急性肺栓塞或静脉血栓栓塞。虽然一些数据支持CTEPH患者使用DOACS进行抗凝，但其有效性和安全性仍存在争议[12]。目前CTEPH的首选治疗方法是肺动脉内膜剥脱术（pulmonary endarterectomy，PEA）[13]，PEA可 以 改 善 近 端CTEPH患者的症状和预后，并且长期效果得到很好的验证。然而，受病变部位及伴随疾病的影响，只有56.8%的CTEPH患者具备接受PEA的条件，且17%～31%的患者术后可能仍持续高压或复发[14]。可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（利奥西呱）是首个被美国FDA批准用于治疗CTEPH的靶向药物，指南建议将其应用于无法接受手术治疗的CTEPH或PEA后残留或复发肺动脉高压患者（证据级别IB）[15]。

随着介入治疗的发展，经皮球囊肺血管成形术（balloon pulmonary angioplasty，BPA）逐渐成为治疗无法行PEA手术、PEA术后仍持续高压或复发患者的一种新选择[16]。

二、BPA及其沿革

BPA是一种基于导管的介入治疗手段，即用球囊导管打开闭塞或扩张狭窄的肺动脉病变，旨在改善肺动脉血流状态及肺灌注，以期降低右心室负荷，预防右心衰竭。

BPA初应用于先天性肺动脉狭窄[17]。最早由Voorbur等在1988年报道应用于治疗少数CTEPH患者[18]。2001年，Feinstein等报道了18例CTEPH经BPA治疗后血流动力学得到良好改善[19]。尽管NYHA心功能分级、6min步行距离（6MWD）、mPAP得到明显改善，但因存在潜在的致命并发症，BPA作为CTEPH的替代疗法在当时尚未被广泛接受。此后该技术在日本不断被应用、开发及完善。Mizoguchi发现分期分段BPA治疗CTEPH减少了再灌注肺损伤发生的风险[20]，Inami提出了肺水肿预测评分指数（PEPSI）来预测再灌注肺水肿（RPE）[21]。2017年，日本公布了7家单位的多中心数据，共308名患者，1 408次治疗，数据显示，末次BPA治疗后，平均肺动脉压从术前43.2±11.0 mmHg降 至24.3±6.4 mmHg，随 访 时 降 至22.5±5.4 mmHg，大多数患者在随访时WHO功能分级为Ⅱ级或以下，308例患者的1年和2年的总生存率为96.8%，3年生存率为94.5%[19]。

BPA与PEA、利奥西呱这两种治疗方式之间安全性及疗效的比较值得关注。Taniguchi Y于2014年以PEA对可手术CTEPH患者的疗效和安全性为参考进行了BPA对无法手术的患者的疗效和安全性评价，研究表明，BPA能有效地改善CTEPH患者的血液动力学指标和运动能力。此外，BPA的死亡率和并发症率不高于PEA[22]。最近的一项系统综述和Meta分析评估和比较了BPA与利奥西呱治疗的疗效和安全性。研究表明，与利奥西呱治疗相比，除心输出量和心脏指数外，BPA可能与运动耐受性（6MWD，NYHA功能）的提高和肺血流动力学（MPAP，PVR和RAP）的改善有关[23]。

从近5年的研究数据来看（表1），接受BPA患者的肺血流动力学、肺灌注、运动耐量都得到不同程度的改善，生活质量随 之获得不同程度的提高。

三、适应证

2018科隆会议共识建议，CTEPH患者治疗前需由包括内外科及介入科在内的多学科专家团队进行病情评估[30]。对于可接受手术治疗的患者，PEA仍为首选。2015欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会发布的肺动脉高压诊断和治疗指南中指出，对于病变部位手术不可及或手术风险与收益比不佳的CTEPH患者，推荐BPA治疗（ⅡB）[31]，JCS 2017/JPCPHS 2017肺动脉高压治疗指南中提出，BPA为无法行PEA治疗患者的IC级推荐[15]。

BPA适应症如下：（1）CTEPH患者无法接受PEA治疗，如病变部位PEA手术不可及，高龄、伴随严重合并症等PEA风险/收益比低；（2）接受PEA术后仍持续高压或复发性肺动脉高压；（3）作为PEA前病情进展迅速的CTEPH患者的桥接过渡治疗；（4）与PEA联合应用于某些一侧肺病变手术可及而另一侧病变不可及的CTEPH患者[32]。

表1 近5年BPA用于CTEPH治疗的研究数据

一般来说，PEA适用于叶及段级肺动脉，而BPA更适用于段级亚段水平肺动脉。

四、影像评估及治疗

BPA治疗CTEPH并非一蹴而就，而是分阶段多次进行，所需次数取决于CTEPH的严重程度、病变形态和操作者或所在中心的经验，通常每个病人需要 3～10个疗程[33]。对于 mPA ＞50 mmHg的患者，建议单次疗程进行1～2处病变的治疗；对于mPAP在40～50 mmHg之间的患者，可考虑一次行3～5处病变的治疗；而在mPA ＜40 mmHg的情况下，可一次行多个肺叶的治疗，约5～8处病变。多次治疗的目的是通过单次疗程将靶病变限制在单个肺叶以降低再灌注肺水肿（reperfusion pulmonary edema，RPE）的发生率[34]。另外，第一次治疗采用直径相对较小的球囊扩张导管（2.0 mm～2.5 mm），后续治疗时重新评估血管直径，选择合适大小的球囊扩张导管。单次BPA治疗的终点尚无定论，单次治疗对比剂使用最多不超过400 ml，透视时间45 min～60 min，累计辐射照射不超过2 Gy[35-36]。

在治疗之前，根据术前肺动脉CTA、肺灌注显像找到目标血管（灌注缺损最严重）。术前进行6 min步行距离测试，并每隔一段时间重复一次。每次BPA手术前进行右心导管测压等监测治疗对心肺血流动力学的累积影响。

病变形态与成功率和并发症风险有关，BPA可处理的主要靶病变是网状和环状狭窄病变，另外，只要证实远端存在血流，BPA也可以处理严重狭窄或完全闭塞的病变[37]。病变形态的分类各不相同，尚无定论。Kawakami等尝试通过肺血管造影图像的特点将病灶分为以下5种类型[38]：A型，环状狭窄型；B型，网状病变；C型，次全闭塞型；D型，完全闭塞型；E型，曲折病变型。肺动脉CTA作为无创检查有助于大体评估肺动脉，但无法体现分支的细节及血流速度。选择性肺段级水平肺动脉造影可用于识别CTEPH的病变形态，BPA治疗过程中也需要超选择性肺血管造影来评估病变的形态和扩张的适应证。Inami用血管造影评价肺灌注的“肺血流灌注分级”[21]，该分级系统是根据肺动脉、肺床和肺静脉的灌注速度进行分级。具体如下：0级，无灌注；1级，肺动脉部分灌注；2级，肺动脉完全灌注而肺静脉部分灌注；3级，肺动脉和静脉完全灌注。

影像学的发展将改变我们对CTEPH病变的理解，并使复杂病变的BPA治疗成为可能。肺动脉CTA、磁共振血管造影和正电子发射断层扫描可能有助于BPA前评估，包括解剖评估、病变类型的风险和益处、远端血流和侧支相关信息。新的血管内模式，如腔内超声（IVUS）、光学相干断层扫描（OCT）、光学频域成像（OFDI）等，在诊断不明的情况下，血管内成像是有必要的，可于术中进一步了解CTEPH中机化血栓的结构、病理[39]。

五、并发症

BPA最常见的2种并发症包括再灌注肺水肿（RPE）和肺动脉损伤。

尽管BPA技术在不断改进，但RPE仍然是BPA的一个常见并发症，在一些研究中发病率高达53%～60%。严重RPE发生率为0%～7%[40-41]，但RPE与无咯血性肺内出血难以区分。与BPA后的RPE相关的几个危险因素包括首次治疗，肺动脉高压的严重程度，以及高水平的血浆β型利钠肽。良好的预防和处理并发症增加了BPA操作的耐受性。Inami等提出PEPSI评分作为肺水肿的预测指标，是RPE风险的标志（截止值35.4，阴性预测值92.3%）。他们还报告说，采用压力导丝引导和PEPSI评分相结合的方法可减少再灌注水肿[21]。有必要进一步评估这种预测和预防再灌注水肿的方法。经鼻持续气道正压通气或经鼻高流量吸氧用于治疗轻度至中度再灌注肺水肿[42]。初期BPA治疗时使用小于血管直径的球囊导管进行扩张以控制血流灌注的恢复，预防再灌注肺水肿。

另一个严重并发症是肺动脉损伤，如肺动脉破裂及穿孔，可能导致严重的肺出血甚至死亡。肺动脉破裂发生率在0～7%。可采取一些措施来降低肺动脉穿孔的风险，包括准确定位、knuckle导丝技术（导丝塑形）、适当大小的球囊以及避免无远端血流的闭塞节段[43]。当发生肺动脉破裂或穿孔，如果出血量不大，可予以鼻导管或面罩吸氧；如果血氧饱和度维持不佳，需正压通气，在更严重的情况下，配合机械通气和体外膜肺氧合（ECMO），以维持氧合和血压，并立即球囊填塞穿孔或破裂的血管，停止或逆转抗凝，注胶栓塞、弹簧圈填塞。

六、总结及展望

CTEPH是一种危及生命的疾病，对严重、无法手术的患者更是如此。BPA可作为无法接受外科手术治疗的一种新的替代治疗方案。在近些年的研究中，其有效性和安全性得到了证明。但BPA目前仍处于探索阶段，其进一步发展仍需要大量经验累积。